Prova dei margini di escissione chirurgica nel melanoma primario spesso - 2

Storicamente, le CMM sono state asportate con ampi margini di resezione di 5 cm o più con la rimozione radicale dei linfonodi. Questo trattamento è emerso da una raccomandazione di Handley nel 1907 basata su un singolo campione patologico. Questa gestione chirurgica "radicale" ha comportato scarsi risultati estetici, linfedema, lunga degenza ospedaliera, frequenti innesti cutanei e/o complicate ricostruzioni di lembi cutanei. Solo più di 60 anni dopo sono sorte domande nelle pratiche cliniche se la necessità di questo intervento chirurgico esteso fosse obbligatorio e la pratica clinica non fosse sostanzialmente cambiata fino alla fine degli anni '80. Studi retrospettivi pubblicati negli anni '80 hanno suggerito che margini di escissione più stretti possono essere appropriati per il trattamento di alcune CMM, in particolare lesioni più sottili.

Al giorno d'oggi, le raccomandazioni per il trattamento chirurgico si basano sullo spessore di Breslow del CMM, poiché è considerato il più importante indicatore prognostico di malattia localizzata ed è quindi l'informazione su cui si fondano le odierne strategie chirurgiche. Tuttavia, le raccomandazioni variano nel mondo, specialmente per i tumori più spessi, come chiaramente presentato da Ethun et al. (2016). Per CMM di spessore ≤ 1 mm la maggior parte dei centri utilizza un margine di 1 cm, ma per tumori di 1,01 - 4 mm i margini di resezione sono di 1-3 cm a seconda del paese. La maggior parte dei pazienti con CMM primario > 4 mm viene oggi operata con un margine di 2 cm. Le diverse linee guida nazionali sono quindi alquanto confuse e in un rapporto del 2004 Thomas JM et al. hanno mostrato che un margine di 1 cm per CMM con una prognosi infausta (≥2 mm) è associato a un rischio maggiore di recidiva regionale rispetto a un margine di 3 cm, ma con un tasso di sopravvivenza simile.

Oggi, secondo Sladden et al. (2018), sono stati pubblicati sei studi randomizzati controllati (RCT) che valutano i risultati per i margini di escissione chirurgica basati sullo spessore di Breslow dei tumori invasivi. Tre di questi sei RCT hanno incluso pazienti con CMM di 2-4 cm di spessore. Tuttavia, ci sono controversie e questo rapporto evidenzia lacune di conoscenza, ad es. mancanza di prove sulla profondità ottimale dell'escissione e sui margini di escissione ottimali e minimi, poiché i margini di resezione di 1 cm contro 2 cm di CMM invasivi non sono stati ancora confrontati direttamente.

È interessante notare che, su uno dei tre RCT che analizzano i melanomi con spessore di 2-4 mm, i dati di follow-up a lungo termine sono stati recentemente pubblicati da Hayes et al. 2016. Riferiscono un follow-up esteso con un follow-up mediano di quasi 9 anni, concludendo che il margine di 1 cm non è sicuro per le CMM ad alto rischio rispetto al margine di 3 cm.

Da questo punto, sulla base di questi interessanti risultati, i ricercatori ora presentano un follow-up a lungo termine della sopravvivenza nei pazienti inclusi nell'RCT pubblicato nel 2011 da Gillgren et al.

Lo studio originale di Gillgren et al. 2011, è uno studio multicentrico randomizzato, avviato dallo Swedish Melanoma Study Group e dal Danish Melanoma Group nel 1992, che ha incluso 936 pazienti dal 22 gennaio 1992 al 19 maggio 2004. I pazienti sono stati reclutati dalla Svezia (6 centri con 644 pat), Danimarca (180 pat), Estonia (80 pat) e Norvegia (32 pat). Le routine di randomizzazione sono state istituite dal comitato direttivo e i pazienti idonei sono stati randomizzati localmente tramite telefonate ai centri oncologici nazionali e internazionali (su diagnosi istologicamente provate e modulo di consenso del paziente firmato). Solo i pazienti con un CMM >2 mm e con malattia localizzata (che soddisfacevano i criteri di inclusione ed esclusione) erano eleggibili per l'inclusione nello studio. Sono stati esclusi i pazienti con CMM su mani, piedi, testa-collo e regione ano-genitale. L'intervento chirurgico finale deve essere stato pianificato entro 8 settimane dalla data della diagnosi. Tutte le analisi sono state condotte secondo il principio dell'intenzione di trattare.

I pazienti sono stati seguiti clinicamente ogni 3 mesi per 2 anni e successivamente ogni 6 mesi fino a 5 anni, con un follow-up mediano di 6,7 anni. I dati di follow-up sono stati quindi raccolti dai registri dei tumori, dai registri delle cause di morte e dalle cartelle cliniche.

Le analisi statistiche sono state fatte dalle curve di sopravvivenza di Kaplan Meier. I fattori prognostici sono stati valutati con l'uso di un'analisi di regressione di Cox uni e multivariata.

Nello studio originale, i melanomi primari sono stati rimossi con una biopsia escissionale (margine di 1-3 mm) o con un margine di 2 cm prima della randomizzazione. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a un margine di escissione chirurgica di 2 cm oa un margine di escissione chirurgica di 4 cm. Il medico ha arruolato i pazienti dopo la conferma istologica di melanomi >2 mm. I pazienti sottoposti a un'escissione iniziale diagnostica sono stati randomizzati al gruppo di 2 cm oa un'ulteriore ampia escissione locale con un margine fino a 2 cm o 4 cm. I pazienti che hanno avuto un'escissione iniziale di 2 cm sono stati assegnati a nessun ulteriore intervento chirurgico e randomizzati al gruppo di 2 cm. La chirurgia radicale doveva essere eseguita entro 8 settimane dalla data della diagnosi. Il metodo dell'intervento chirurgico consisteva nell'estendere o includere la fascia profonda. I margini di escissione patologici non sono stati registrati. La tecnica della biopsia del linfonodo sentinella è stata introdotta alla fine del periodo di arruolamento ed è stata assegnata allo stesso follow-up degli altri pazienti. Non ci sono state violazioni del protocollo poiché le biopsie del linfonodo sentinella erano tutte in stadio clinico IIA-C prima dell'intervento. I pazienti sono stati seguiti da routine cliniche standard all'interno dei centri partecipanti a quel tempo ogni 3 mesi per 2 anni e poi ogni 6 mesi fino a 5 anni. I dati sulla recidiva clinica sono stati ottenuti durante le visite di follow-up. I dati sugli esiti sono stati valutati anche dai registri tumori regionali, dai registri nazionali delle cause di morte e dalle cartelle cliniche.

Nello studio di follow-up a lungo termine, ogni paese ha raccolto la data del decesso, la causa primaria del decesso e la causa sottostante del decesso dai registri centrali. L'intera coorte è stata seguita fino al 31 dicembre 2016.