Forsøg med kirurgiske udskæringsmargener i tykt primært melanom - 2

Historisk set er CMM'er blevet skåret ud med brede resektionsmargener på 5 cm eller mere med radikal fjernelse af lymfeknuder. Denne behandling udsprang af en anbefaling fra Handley i 1907 baseret på en enkelt patologisk prøve. Denne "radikale" kirurgiske behandling resulterede i dårlige kosmetiske resultater, lymfødem, lang indlæggelse på hospitalet, hyppig hudtransplantation og/eller komplicerede rekonstruktioner af hudflapper. Først omkring 60 år senere opstod der spørgsmål i klinisk praksis, om behovet for denne omfattende operation var påbudt, og klinisk praksis blev ikke ændret væsentligt før i slutningen af ​​1980'erne. Retrospektive undersøgelser offentliggjort i 1980'erne antydede, at smallere udskæringsmargener kan være passende til behandling af nogle CMM'er, især tyndere læsioner.

I dag er anbefalingerne for kirurgisk behandling baseret på Breslow-tykkelsen af ​​CMM, da det anses for at være den vigtigste prognostiske indikator for lokaliseret sygdom og derfor er den information, som nutidens kirurgiske strategier er baseret på. Anbefalingerne varierer dog over hele verden, især for tykkere tumorer, som tydeligt præsenteres af Ethun et al. (2016). For CMM på ≤ 1 mm tykkelse bruger de fleste centre en 1 cm margin, men for tumorer 1,01 - 4 mm er resektionsmarginerne 1-3 cm afhængigt af landet. De fleste patienter med primær CMM > 4 mm opereres i dag med en margin på 2 cm. De forskellige nationale retningslinjer er således noget forvirrende og i en rapport fra 2004 Thomas JM et al. viste, at en 1 cm margin for CMM med en dårlig prognose (≥2 mm) er forbundet med en større risiko for regionalt tilbagefald end i en 3 cm margin, men med en tilsvarende overlevelsesrate.

I dag, ifølge Sladden et al. (2018) er der offentliggjort seks randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der vurderer resultater for kirurgiske udskæringsmargener baseret på Breslow-tykkelsen af ​​invasive tumorer. Tre ud af disse seks RCT'er har inkluderet patienter med CMM'er 2-4 cm tykke. Alligevel er der kontroverser, og denne rapport påpeger huller i viden, f.eks. mangel på evidens for den optimale dybde af excision og de optimale og minimale excisionsmarginer, da 1-cm versus 2-cm resektionsmarginer af invasive CMM'er ikke er blevet direkte sammenlignet endnu.

Interessant nok, ud af en af ​​de tre RCT'er, der analyserer melanomer med 2-4 mm tykkelse, er langsigtede opfølgningsdata for nylig blevet offentliggjort af Hayes et al. 2016. De rapporterer en udvidet opfølgning med en medianopfølgning på næsten 9 år, og konkluderer, at 1 cm margin ikke er sikker for højrisiko CMM'er sammenlignet med 3 cm margin.

Fra dette tidspunkt, baseret på disse interessante resultater, præsenterer efterforskerne nu langsigtet opfølgning af overlevelse hos patienter inkluderet i RCT offentliggjort 2011 af Gillgren et al.

Det oprindelige forsøg af Gillgren et al. 2011, er et randomiseret multicenterforsøg, lanceret fra den svenske melanomstudiegruppe og den danske melanomgruppe i 1992, og omfattede 936 patienter fra 22. januar 1992 til 19. maj 2004. Patienter blev rekrutteret fra Sverige (6 centre med 644 pat), Danmark (180 pat), Estland (80 pat) og Norge (32 pat). Randomiseringsrutiner blev opstillet af styregruppen, og berettigede patienter blev randomiseret lokalt ved telefonopkald til nationale og internationale cancercentre (efter en histologisk dokumenteret diagnose og underskrevet patientsamtykke). Kun patienter med en CMM >2 mm og med lokaliseret sygdom (som opfyldte in- og eksklusionskriterierne) var berettiget til undersøgelsesinklusion. Patienter med CMM på hænder, fødder, hoved-hals og ano-genital region blev udelukket. Den endelige operation skal have været planlagt inden for 8 uger efter datoen for diagnosen. Alle analyser blev udført efter intention-to-treat princippet.

Patienterne blev fulgt klinisk hver 3. måned i 2 år og derefter hver 6. måned op til 5 år, med en medianopfølgning på 6,7 år. Opfølgningsdata blev således indsamlet fra kræftregistre, dødsårsagsregistre og journaler.

Statistiske analyser blev foretaget af Kaplan Meier-livstabelkurver. Prognostiske faktorer blev vurderet ved brug af en uni- og multivariat Cox-regressionsanalyse.

I den oprindelige undersøgelse blev de primære melanomer fjernet enten ved en excisionsbiopsi (margin på 1-3 mm) eller med en 2 cm margin før randomisering. Patienterne blev tilfældigt tildelt (1:1) til enten en 2 cm kirurgisk udskæringsmargin eller en 4 cm kirurgisk udskæringsmargin. Lægen indskrev patienterne efter histologisk bekræftelse af melanomer >2 mm. Patienter, som havde en diagnostisk initial excision, blev randomiseret til 2-cm-gruppen eller til en yderligere bred lokal excision med en margin på op til enten 2 cm eller 4 cm. Patienter, der havde en initial udskæring på 2 cm, blev tildelt enten ingen yderligere operation og randomiseret til 2 cm-gruppen. Radikal kirurgi skulle udføres inden for 8 uger efter datoen for diagnosen. Operationsmetoden var at udvide til eller inkludere den dybe fascia. Patologiske excisionsmargener blev ikke registreret. Sentinel node biopsi-teknikken blev indført i slutningen af ​​indskrivningsperioden og blev tildelt samme opfølgning som de andre patienter. Der var ingen protokolovertrædelser, da sentinel node-biopsierne alle var i klinisk stadium IIA-C præoperativt. Patienterne blev fulgt af standard kliniske rutiner inden for de deltagende centre på det tidspunkt hver 3. måned i 2 år og derefter hver 6. måned indtil 5 år. Data om klinisk tilbagefald blev indhentet ved opfølgningsbesøgene. Resultatdata blev også vurderet fra regionale kræftregistre, de nationale dødsårsagsregistre og lægejournaler.

I den langsigtede opfølgningsundersøgelse indsamlede hvert land dødsdato, primær dødsårsag og underliggende dødsårsag fra centrale registre. Hele kohorten blev fulgt op indtil 31. december 2016.