Včasná kontrola: Rozšířený screening u novorozenců

„Background“ Newborn screening (NBS) je státní program veřejného zdraví, který vyšetřuje děti na panelu více než 30 stavů. Odhaduje se, že asi 12 500 novorozenců každý rok ve Spojených státech je identifikováno s jedním ze stavů vyšetřovaných v NBS, přičemž každé dítě má výhodu včasné léčby. Pro zařazení do novorozeneckého screeningu musí existovat důkaz, že presymptomatická léčba je účinnější než léčba po klinickém projevu. Většina stavů navržených pro novorozenecký screening je však vzácná a vědci mají potíže s identifikací dostatečného počtu dětí, aby mohli otestovat výhody presymptomatické identifikace a léčby. Tento nedostatek údajů je zásadní pro výzvy, kterým čelí Poradní výbor amerického ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb pro dědičné poruchy u novorozenců a dětí (ACHDNC) při vydávání federálních doporučení státům, které podmínky by měly být zahrnuty do programů screeningu novorozenců. ACHDNC je často žádáno, aby zvážilo podmínky pro zařazení do novorozeneckého screeningu, pro které existují omezené důkazy o přirozené historii, prevalenci a zejména o přínosu včasné léčby.

"Odůvodnění" Tato mezera v důkazech, zejména v kontextu vzácných onemocnění, činí důležitým vyvinout a otestovat systém pro efektivní vytváření vysoce kvalitních dat o stavech, které mají potenciál stát se kandidáty na státní novorozenecký screening. Program včasné kontroly bude řešit tuto mezeru prostřednictvím screeningu novorozenců na pečlivě vybraný panel podmínek nabízených v rámci výzkumného protokolu s biologickým povolením matky, s výjimkou případů, kdy dojde k předání nebo ztrátě péče. V případech předání/ztráty péče o dítě může zákonný zástupce udělit povolení k účasti na včasné kontrole. Včasná kontrola identifikuje presymptomatické kojence se vzácnými poruchami, urychlí získávání údajů o časné přirozené anamnéze vzácných poruch a prokáže proveditelnost celostátního programu, který nabízí dobrovolný volitelný screening novorozenců pro panel stavů, které v současné době nejsou zahrnuty. ve státním standardním novorozeneckém screeningu. Včasná kontrola dále usnadní veřejné zdraví „na palubě“ stavů, které jsou nakonec doporučeny pro státní programy screeningu novorozenců.

Počáteční panel stavů vyšetřovaných v programu Early Check se bude v průběhu studie měnit. Dříve vyšetřované stavy zahrnovaly spinální svalovou dystrofii (SMA) a syndrom fragilního X (FXS). SMA má schválenou léčbu, nusinersen, u které bylo prokázáno, že zlepšuje výsledky u kojenců s infantilní formou SMA. Kromě toho kojenci s kratší dobou trvání onemocnění ve srovnání s delším trváním onemocnění měli po zahájení léčby nusinersenem zlepšené výsledky, což naznačuje, že dřívější identifikace SMA by pro postižené kojence byla přínosem. Existuje také schválená genová terapie Zolgensma pro SMA. FXS nemá schválenou léčbu, ačkoli existují důkazy, že služby včasné behaviorální intervence mohou zlepšit výsledky. Vzhledem k tomu, že diagnóza FXS je stanovena v průměru po třech letech věku dítěte, může být pro dítě přínosem včasná identifikace prostřednictvím screeningu novorozenců. Tyto stavy jsou vzácné; SMA má odhadovanou incidenci 1 na ~10 000, DMD má odhadovanou incidenci 1 na 4000-5000 mužů a FXS má odhadovanou incidenci 1 na ~4000 mužů a 1 na ~4000-6000 žen. Dokončili jsme také dílčí studii se sekundárním povolovacím procesem, který matkám nabízí možnost získat další údaje o genu způsobujícím FXS: konkrétně, zda má dítě premutaci v genu, která má nejistý dopad na učení dítěte a rozvoj. Tato nejistota je důvodem, proč jsou výsledky premutací nabízeny samostatně v rámci dílčí studie.

Současný panel screeningu zahrnuje Duchennovu svalovou dystrofii (DMD) a související neuromuskulární stavy, které vedou ke zvýšeným hladinám kreatinkinázy (CK-MM). DMD způsobuje progresivní zánět, fibrózu a degradaci svalových vláken a slabost. DMD se tradičně léčí fyzikální terapií, kortikosteroidy a ACE inhibitory, aby se oddálila progrese poškození kosterního svalstva a srdce. V roce 2016 FDA schválil Eteplirsen (Exondys, 51) jako slibnou léčbu pro podskupinu pacientů s DMD. V roce 2017 FDA schválil Emflazu, kortikosteroid známý také jako deflazacort. V roce 2019 FDA schválil Vyondys 53 a v roce 2020 FDA schválil Viltepso pro mutace přístupné přeskočení exonu 53. Včasná diagnóza umožňuje léčbu, která by mohla nejlépe fungovat, pokud by byla použita presymptomaticky.

U široké škály vzácných poruch existují důkazy, že opožděná diagnóza (tj. často popisovaná diagnostická odysea, kdy rodiče hledají diagnózu) může mít negativní zdravotní důsledky pro děti, které zameškají léčbu nebo intervence, a pro rodiny, které zažívají negativní psychosociální dopad

V budoucnu bude Early Check pokračovat v integraci nových podmínek do screeningové platformy, protože věda pokročí a bude zajištěno financování, a podmínky mohou být ze screeningové platformy odstraněny, jakmile budou zodpovězeny související výzkumné otázky a/nebo podmínky dosáhnou zařazení do státních programů screeningu novorozenců (jako tomu bylo u SMA a FXS).

Celková výzkumná otázka zní, zda je včasná kontrola účinným programem pro informování při rozhodování o politice screeningu novorozenců.

Včasná kontrola také poskytne infrastrukturu pro usnadnění studií translačního výzkumu a klinických zkoušek. Dilema ve výzkumu vzácných onemocnění je nedostatek dostatečného počtu presymptomatických pacientů. Nové způsoby léčby vzácných onemocnění se vyvíjejí rychlým tempem. Presymptomatická léčba má často nejlepší potenciál pro účinnou léčbu. V současné době je včasná identifikace a intervence založena na prenatální nebo časné diagnóze sourozence pacienta se známým onemocněním, což značně omezuje počet presymptomatických pacientů dostupných pro studie. Novorozenecký screening má největší potenciál k identifikaci presymptomatických kojenců. Výzkumný program by měl v konečném důsledku rychleji pokročit v chápání nemocí a léčby, zkrátit dobu pro přidání vhodných podmínek do doporučeného panelu pro zařazení do státních programů screeningu novorozenců a poskytnout včasnou identifikaci postižených novorozenců.

Celkově tento projekt poskytne důležité informace o úspěchu včasné kontroly pro proveditelnou a přijatelnou implementaci rozsáhlého, elektronicky zprostředkovaného výzkumného přístupu k přesné identifikaci postižených kojenců. Výsledky výzkumných aktivit a průběžné hodnocení kvality budou využity k informování nejúčinnějšího a nejrozumnějšího převedení rozšířeného novorozeneckého screeningu do veřejného zdraví způsoby, které maximalizují přínos a minimalizují potenciální riziko poškození dětí a rodin.