Tidlig sjekk: utvidet screening hos nyfødte

"Bakgrunn" Newborn screening (NBS) er et statlig basert folkehelseprogram som screener babyer for et panel med over 30 tilstander. Det er anslått at rundt 12 500 nyfødte hvert år i USA identifiseres med en av tilstandene som er screenet i NBS, med hvert barn som får fordelen av tidlig behandling. For inkludering i nyfødtscreening må det være bevis for at presymptomatisk behandling er mer effektiv enn behandling etter klinisk presentasjon. De fleste tilstander som foreslås for nyfødtscreening er imidlertid sjeldne, og forskere har problemer med å identifisere tilstrekkelig antall babyer til å teste fordelene med presymptomatisk identifikasjon og behandling. Denne mangelen på data er sentral for utfordringer som US Department of Health and Human Services Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children (ACHDNC) står overfor når de gir føderale anbefalinger til stater om hvilke forhold som bør inkluderes i nyfødtscreeningsprogrammer. ACHDNC blir ofte bedt om å vurdere forhold for inkludering i nyfødtscreening der det er begrenset bevis for naturhistorie, prevalens og spesielt om fordelen med tidlig behandling.

"Begrunnelse" Det bevisgapet, spesielt i sammenheng med sjeldne sykdommer, gjør det viktig å utvikle og teste et system for å effektivt generere høykvalitetsdata om tilstander som har potensial til å være kandidater for statlig nyfødtscreening. Tidlig sjekk-programmet vil adressere dette gapet gjennom screening av nyfødte for et nøye utvalgt panel av tilstander, tilbudt under en forskningsprotokoll med biologisk mors tillatelse, bortsett fra i tilfeller der det er overføring eller tap av omsorgen. I saker med overføring/tap av omsorgsretten kan en verge gi tillatelse til at spedbarnet blir med i Early Check. Tidlig sjekk vil identifisere presymptomatiske spedbarn med sjeldne lidelser, fremskynde innhentingen av data om tidlig naturhistorie av sjeldne lidelser, og demonstrere muligheten for et statlig program for å tilby frivillig opt-in nyfødtscreening for et panel av tilstander som foreløpig ikke er inkludert i statenes standard nyfødtscreening. I tillegg vil tidlig sjekk gjøre det lettere for folkehelsen å "registrere" tilstander som til slutt anbefales for statlige screeningprogrammer for nyfødte.

Det innledende panelet med tilstander som screenes i Early Check-programmet vil endre seg i løpet av studien. Tidligere screenede tilstander har inkludert spinal muskeldystrofi (SMA) og fragilt X-syndrom (FXS). SMA har en godkjent behandling, nusinersen, som har vist seg å forbedre utfall hos spedbarn med infantil-debut SMA. I tillegg hadde spedbarn med kortere sykdomsvarighet sammenlignet med lengre sykdomsvarighet forbedret utfall etter oppstart av behandling med nusinersen, noe som tyder på at tidligere identifisering av SMA ville være til nytte for berørte spedbarn. Det finnes også en godkjent genterapi, Zolgensma, for SMA. FXS har ikke godkjent behandling, selv om det er bevis på at tidlig atferdsintervensjonstjenester kan forbedre resultatene. Gitt at diagnosen FXS i gjennomsnitt stilles etter at barnet er tre år gammelt, kan tidlig identifikasjon gjennom screening av nyfødte gi fordeler for barnet. Disse tilstandene er sjeldne; SMA har en estimert forekomst på 1 av ~10.000, DMD har en estimert forekomst på 1 av 4000-5000 menn, og FXS har en estimert forekomst på 1 av ~4.000 menn og 1 av ~4.000-6.000 kvinner. Vi fullførte også en delstudie med en sekundær tillatelsesprosess som gir mødre muligheten til å skaffe tilleggsdata om genet som forårsaker FXS: spesifikt om spedbarnet har en premutasjon i genet, som har en usikker innvirkning på spedbarnets læring og utvikling. Denne usikkerheten er årsaken til at premutasjonsresultater tilbys separat under en delstudie.

Det nåværende screeningspanelet inkluderer Duchenne muskeldystrofi (DMD) og relaterte nevromuskulære tilstander som resulterer i økte nivåer av kreatinkinase (CK-MM). DMD forårsaker progressiv betennelse, fibrose og muskelfibernedbrytning og svakhet. DMD har tradisjonelt blitt behandlet med fysioterapi, kortikosteroider og ACE-hemmere for å forsinke progresjonen av skjelettmuskulatur og hjerteskade. I 2016 godkjente FDA Eteplirsen (Exondys, 51) en lovende behandling for en undergruppe av pasienter med DMD. I 2017 godkjente FDA Emflaza, et kortikosteroid også kjent som deflazacort. I 2019 godkjente FDA Vyondys 53 og i 2020 godkjente FDA Viltepso for mutasjoner som er mottakelige for ekson 53-hopping. Tidlig diagnose gir mulighet for behandlinger som kan fungere best hvis de brukes presymptomatisk.

For et bredt spekter av sjeldne lidelser er det bevis på at en forsinket diagnose (dvs. den ofte beskrevne diagnostiske odysseen når foreldre søker etter en diagnose) kan ha negative helseutfall for barn som går glipp av behandlinger eller intervensjoner og på familier som opplever negativt. psykososial påvirkning

I fremtiden vil Early Check fortsette å integrere nye forhold til screeningplattformen etter hvert som vitenskapen går videre og finansiering er sikret, og forhold kan bli fjernet fra screeningplattformen etter hvert som tilknyttede forskningsspørsmål blir besvart og/eller forhold oppnår inkludering i statlige screeningprogrammer for nyfødte. (som tilfellet var med SMA og FXS).

Det overordnede forskningsspørsmålet er om tidlig sjekk er et effektivt onboarding-program for å informere om beslutninger om nyfødtscreening.

Tidlig sjekk vil også gi infrastrukturen for å lette translasjonsforskningsstudier og kliniske studier. Et dilemma i forskning på sjeldne sykdommer er mangel på tilstrekkelig antall presymptomatiske pasienter. Nye behandlinger utvikles for sjeldne sykdommer i raskt tempo. Presymptomatisk behandling har ofte det beste potensialet for effektiv behandling. For tiden er tidlig identifisering og intervensjon basert på prenatal eller tidlig diagnose av et søsken til en pasient med kjent sykdom, noe som i stor grad begrenser antallet presymptomatiske pasienter som er tilgjengelige for forsøk. Nyfødtscreening har størst potensial for å identifisere presymptomatiske spedbarn. Til syvende og sist bør forskningsprogrammet raskere fremme forståelsen av sykdommer og behandlinger, redusere tiden det tar før passende tilstander legges til det anbefalte panelet for inkludering i statlige screeningprogrammer for nyfødte, og gi tidlig identifikasjon av berørte nyfødte.

Samlet sett vil dette prosjektet gi viktig informasjon om suksessen til Early Check for å muligens og akseptabelt implementere en storskala, elektronisk mediert forskningstilnærming for nøyaktig å identifisere berørte spedbarn. Resultatene av forskningsaktivitetene og den pågående kvalitetsvurderingen vil bli brukt til å informere om den mest effektive og fornuftige oversettelsen av utvidet nyfødtscreening til folkehelsen på måter som maksimerer fordelene og minimerer potensiell risiko for skade på barn og familier.