Tidig kontroll: utökad screening hos nyfödda

"Bakgrund" Newborn screening (NBS) är ett statligt baserat folkhälsoprogram som screenar spädbarn för en panel med över 30 tillstånd. Det uppskattas att cirka 12 500 nyfödda varje år i USA identifieras med ett av tillstånden som screenas i NBS, där varje barn får förmånen av tidig behandling. För inkludering i nyföddscreening måste det finnas bevis för att presymptomatisk behandling är effektivare än behandling efter klinisk presentation. De flesta tillstånd som föreslås för screening av nyfödda är dock sällsynta, och forskare har svårt att identifiera tillräckligt många barn för att testa fördelarna med pre-symptomatisk identifiering och behandling. Denna brist på data är central för utmaningar som U.S. Department of Health and Human Services Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children (ACHDNC) står inför när de ger federala rekommendationer till stater om vilka tillstånd som bör inkluderas i screeningprogram för nyfödda. ACHDNC uppmanas ofta att överväga villkor för inkludering i nyföddscreening för vilka det finns begränsade bevis för naturhistoria, prevalens och särskilt om fördelarna med tidig behandling.

"Rationale" Att evidensgap, särskilt i sammanhang med sällsynta sjukdomar, gör det viktigt att utveckla och testa ett system för att effektivt generera högkvalitativa data om tillstånd som har potential att vara kandidater för statlig screening av nyfödda. Early Check-programmet kommer att ta itu med denna lucka genom att screena nyfödda för en noggrant utvald panel av tillstånd, som erbjuds enligt ett forskningsprotokoll med biologiskt tillstånd från modern, förutom i fall där det finns en överföring eller förlust av vårdnaden. I fall med överlåtelse/förlust av vårdnaden kan en vårdnadshavare ge tillstånd för barnet att gå med i Early Check. Tidig kontroll kommer att identifiera pre-symptomatiska spädbarn med sällsynta sjukdomar, påskynda insamlingen av data om sällsynta sjukdomars tidiga naturhistoria och demonstrera genomförbarheten av ett statligt program för att erbjuda frivillig screening för nyfödda för en panel av tillstånd som för närvarande inte ingår i staternas standardscreening för nyfödda. Vidare kommer tidig kontroll att underlätta folkhälsan att ta ombord tillstånd som i slutändan rekommenderas för statliga screeningprogram för nyfödda.

Den första panelen av tillstånd som screenas i Early Check-programmet kommer att förändras under studiens gång. Tidigare screenade tillstånd har inkluderat spinal muskeldystrofi (SMA) och fragilt X-syndrom (FXS). SMA har en godkänd behandling, nusinersen, som har visat sig förbättra resultaten hos spädbarn med infantil SMA. Dessutom hade spädbarn med kortare sjukdomslängd jämfört med längre sjukdomslängd förbättrade resultat efter påbörjad behandling med nusinersen, vilket tyder på att tidigare identifiering av SMA skulle gynna drabbade spädbarn. Det finns även en godkänd genterapi, Zolgensma, för SMA. FXS har ingen godkänd behandling, även om det finns bevis för att tidig beteendeintervention kan förbättra resultaten. Med tanke på att diagnosen FXS ställs i genomsnitt efter att barnet har fyllt tre år, kan tidig identifiering genom screening av nyfödda ge fördelar för barnet. Dessa tillstånd är sällsynta; SMA har en uppskattad incidens på 1 på ~10 000, DMD har en uppskattad incidens på 1 av 4000-5000 män, och FXS har en uppskattad incidens på 1 på ~4 000 män och 1 på ~4 000-6 000 kvinnor. Vi slutförde också en delstudie med en sekundär tillståndsprocess som erbjuder mödrar valet att få ytterligare data om genen som orsakar FXS: specifikt om spädbarnet har en premutation i genen, vilket har en osäker inverkan på spädbarnets inlärning och utveckling. Denna osäkerhet är anledningen till att premutationsresultat erbjuds separat under en delstudie.

Den nuvarande screeningpanelen inkluderar Duchennes muskeldystrofi (DMD) och relaterade neuromuskulära tillstånd som resulterar i ökade nivåer av kreatinkinas (CK-MM). DMD orsakar progressiv inflammation, fibros och muskelfibernedbrytning och svaghet. DMD har traditionellt behandlats med sjukgymnastik, kortikosteroider och ACE-hämmare för att fördröja utvecklingen av skelettmuskel- och hjärtskador. Under 2016 godkände FDA Eteplirsen (Exondys, 51) en lovande behandling för en undergrupp av patienter med DMD. 2017 godkände FDA Emflaza, en kortikosteroid även känd som deflazacort. 2019 godkände FDA Vyondys 53 och 2020 godkände FDA Viltepso för mutationer som är mottagliga för exon 53-hoppning. Tidig diagnos möjliggör behandlingar som kan fungera bäst om de används presymptomatiskt.

För ett brett spektrum av sällsynta sjukdomar finns det bevis för att en försenad diagnos (d.v.s. den ofta beskrivna diagnostiska odyssén när föräldrar söker efter en diagnos) kan ha negativa hälsoresultat för barn som missar behandlingar eller interventioner och för familjer som upplever negativa psykosocial påverkan

I framtiden kommer Early Check att fortsätta att integrera nya villkor i screeningplattformen när vetenskapen går framåt och finansieringen säkras, och villkor kan tas bort från screeningplattformen när associerade forskningsfrågor besvaras och/eller villkoren uppnår inkludering i statliga screeningprogram för nyfödda (som var fallet med SMA och FXS).

Den övergripande forskningsfrågan är om Early Check är ett effektivt onboarding-program för att informera om beslutsfattande för nyföddscreening.

Early Check kommer också att tillhandahålla infrastrukturen för att underlätta translationella forskningsstudier och kliniska prövningar. Ett dilemma i forskningen om sällsynta sjukdomar är bristen på tillräckligt många presymptomatiska patienter. Nya behandlingar utvecklas för sällsynta sjukdomar i snabb takt. Presymptomatisk behandling har ofta den bästa potentialen för effektiv behandling. För närvarande är tidig identifiering och intervention baserad på prenatal eller tidig diagnos av ett syskon till en patient med känd sjukdom, vilket i hög grad begränsar antalet presymptomatiska patienter som är tillgängliga för försök. Nyföddscreening har störst potential för att identifiera presymptomatiska spädbarn. I slutändan bör forskningsprogrammet snabbare främja förståelsen av sjukdomar och behandlingar, minska tidslängden för lämpliga tillstånd att läggas till i den rekommenderade panelen för inkludering i statliga nyföddascreeningsprogram, och ge tidig identifiering av drabbade nyfödda.

Sammantaget kommer detta projekt att ge viktig information om framgången med Early Check att på ett genomförbart och acceptabelt sätt implementera en storskalig, elektroniskt förmedlad forskningsmetod för att exakt identifiera drabbade spädbarn. Resultaten av forskningsaktiviteterna och den pågående kvalitetsbedömningen kommer att användas för att informera den mest effektiva och kloka översättningen av utökad screening för nyfödda till folkhälsan på ett sätt som maximerar nyttan och minimerar den potentiella risken för skador på barn och familjer.