Tidlig kontrol: Udvidet screening hos nyfødte

"Baggrund" Newborn screening (NBS) er et statsbaseret folkesundhedsprogram, der screener babyer for et panel med over 30 tilstande. Det anslås, at omkring 12.500 nyfødte hvert år i USA identificeres med en af ​​de tilstande, der screenes i NBS, hvor hvert barn modtager fordelen af ​​tidlig behandling. For inklusion i nyfødtscreening skal der være evidens for, at præsymptomatisk behandling er mere effektiv end behandling efter klinisk præsentation. De fleste tilstande, der foreslås til nyfødtscreening, er dog sjældne, og forskere har svært ved at identificere tilstrækkeligt antal babyer til at teste fordelene ved præsymptomatisk identifikation og behandling. Denne mangel på data er central for de udfordringer, som US Department of Health and Human Services Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children (ACHDNC) står over for, når de fremsætter føderale anbefalinger til stater om, hvilke forhold der bør inkluderes i screeningsprogrammer for nyfødte. ACHDNC bliver ofte bedt om at overveje betingelser for inklusion i nyfødtscreening, for hvilke der er begrænset dokumentation for naturhistorien, prævalensen og især om fordelene ved tidlig behandling.

"Rationale" Denne evidensgab, især i forbindelse med sjældne sygdomme, gør det vigtigt at udvikle og teste et system til effektivt at generere højkvalitetsdata om tilstande, der har potentiale til at være kandidater til statslig nyfødtscreening. Tidlig tjek-programmet vil afhjælpe dette hul ved at screene nyfødte for et nøje udvalgt panel af tilstande, der tilbydes under en forskningsprotokol med biologisk modertilladelse, undtagen i tilfælde, hvor der er en overførsel eller tab af forældremyndigheden. I sager med overførsel/tab af forældremyndigheden kan en juridisk værge give tilladelse til, at spædbarnet deltager i Early Check. Early Check vil identificere præsymptomatiske spædbørn med sjældne lidelser, fremskynde indsamlingen af ​​data om sjældne lidelsers tidlige naturhistorie og demonstrere muligheden for et statsdækkende program for at tilbyde frivillig opt-in nyfødtscreening for et panel af tilstande, der ikke i øjeblikket er inkluderet i staternes standard nyfødtscreening. Desuden vil tidlig kontrol lette folkesundhedens 'ombordstigning' af tilstande, der i sidste ende anbefales til statslige screeningsprogrammer for nyfødte.

Det indledende panel af tilstande screenet i Early Check-programmet vil ændre sig i løbet af undersøgelsen. Tidligere screenede tilstande har inkluderet spinal muskeldystrofi (SMA) og fragilt X-syndrom (FXS). SMA har en godkendt behandling, nusinersen, som har vist sig at forbedre resultater hos spædbørn med infantil-debut SMA. Derudover havde spædbørn med en kortere sygdomsvarighed sammenlignet med en længere sygdomsvarighed forbedrede resultater efter start af behandling med nusinersen, hvilket tyder på, at tidligere identifikation af SMA ville gavne berørte spædbørn. Der findes også en godkendt genterapi, Zolgensma, til SMA. FXS har ikke en godkendt behandling, selvom der er evidens for, at tidlig adfærdsmæssig intervention kan forbedre resultaterne. I betragtning af at diagnosen FXS i gennemsnit stilles efter barnet er tre år gammelt, kan tidlig identifikation gennem screening af nyfødte være gavnlige for barnet. Disse tilstande er sjældne; SMA har en estimeret incidens på 1 ud af ~10.000, DMD har en estimeret forekomst på 1 ud af 4000-5000 mænd, og FXS har en estimeret forekomst på 1 ud af ~4.000 mænd og 1 ud af ~4.000-6.000 kvinder. Vi gennemførte også et delstudie med en sekundær tilladelsesproces, der giver mødre mulighed for at få yderligere data om genet, der forårsager FXS: specifikt om spædbarnet har en præmutation i genet, som har en usikker indflydelse på spædbarnets læring og udvikling. Denne usikkerhed er årsagen til, at præmutationsresultater tilbydes separat under et delstudie.

Det nuværende screeningspanel omfatter Duchennes muskeldystrofi (DMD) og relaterede neuromuskulære tilstande, der resulterer i øgede niveauer af kreatinkinase (CK-MM). DMD forårsager progressiv inflammation, fibrose og muskelfibernedbrydning og svaghed. DMD er traditionelt blevet behandlet med fysioterapi, kortikosteroider og ACE-hæmmere for at forsinke progressionen af ​​skeletmuskulatur og hjerteskade. I 2016 godkendte FDA Eteplirsen (Exondys, 51) en lovende behandling til en undergruppe af patienter med DMD. I 2017 godkendte FDA Emflaza, et kortikosteroid også kendt som deflazacort. I 2019 godkendte FDA Vyondys 53 og i 2020 godkendte FDA Viltepso for mutationer, der er modtagelige for exon 53-spring. Tidlig diagnose giver mulighed for behandlinger, der måske fungerer bedst, hvis de bruges præsymptomatisk.

For en lang række sjældne lidelser er der evidens for, at en forsinket diagnose (dvs. den ofte beskrevne diagnostiske odyssé, når forældre søger efter en diagnose) kan have negative helbredsudfald for børn, der går glip af behandlinger eller interventioner, og på familier, der oplever negative psykosocial påvirkning

I fremtiden vil Early Check fortsætte med at integrere nye forhold til screeningsplatformen, efterhånden som videnskaben udvikler sig, og finansieringen er sikret, og betingelserne kan blive fjernet fra screeningsplatformen, efterhånden som tilknyttede forskningsspørgsmål besvares, og/eller forhold opnår inklusion i statslige screeningsprogrammer for nyfødte. (som det var tilfældet med SMA og FXS).

Det overordnede forskningsspørgsmål er, om Early Check er et effektivt onboarding-program til at informere om nyfødte screeningspolitiske beslutninger.

Early Check vil også levere infrastrukturen til at lette translationelle forskningsundersøgelser og kliniske forsøg. Et dilemma i forskningen i sjældne sygdomme er mangel på tilstrækkeligt antal præsymptomatiske patienter. Nye behandlinger udvikles til sjældne sygdomme i et hastigt tempo. Præsymptomatisk behandling har ofte det bedste potentiale for effektiv behandling. I øjeblikket er tidlig identifikation og intervention baseret på prænatal eller tidlig diagnose af en søskende til en patient med kendt sygdom, hvilket i høj grad begrænser antallet af præsymptomatiske patienter, der er tilgængelige for forsøg. Nyfødtscreening har det største potentiale til at identificere præsymptomatiske spædbørn. I sidste ende bør forskningsprogrammet hurtigere fremme forståelsen af ​​sygdomme og behandlinger, reducere tidslængden for passende tilstande, der skal tilføjes til det anbefalede panel for inklusion i statslige nyfødtscreeningsprogrammer, og give tidlig identifikation af berørte nyfødte.

Overordnet set vil dette projekt give vigtig information om succesen med Early Check til gennemførligt og acceptabelt at implementere en storstilet, elektronisk medieret forskningstilgang til nøjagtigt at identificere berørte spædbørn. Resultaterne af forskningsaktiviteterne og den løbende kvalitetsvurdering vil blive brugt til at informere den mest effektive og velovervejede oversættelse af udvidet nyfødtscreening til folkesundheden på måder, der maksimerer fordelen og minimerer den potentielle risiko for skade på børn og familier.