Controllo anticipato: screening esteso nei neonati

"Background" Lo screening neonatale (NBS) è un programma statale di sanità pubblica che effettua lo screening dei neonati per un panel di oltre 30 condizioni. Si stima che circa 12.500 neonati ogni anno negli Stati Uniti vengano identificati con una delle condizioni esaminate in NBS, con ogni bambino che riceve il beneficio del trattamento precoce. Per l'inclusione nello screening neonatale devono esserci prove che il trattamento pre-sintomatico è più efficace del trattamento dopo la presentazione clinica. La maggior parte delle condizioni proposte per lo screening neonatale sono rare, tuttavia, ei ricercatori hanno difficoltà a identificare un numero sufficiente di bambini per testare i benefici dell'identificazione e del trattamento presintomatici. Questa mancanza di dati è fondamentale per le sfide che il Comitato consultivo sui disturbi ereditari nei neonati e nei bambini (ACHDNC) del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti deve affrontare quando formula raccomandazioni federali agli stati su quali condizioni dovrebbero essere incluse nei programmi di screening neonatale. All'ACHDNC viene spesso chiesto di considerare le condizioni per l'inclusione nello screening neonatale per le quali vi sono prove limitate della storia naturale, della prevalenza e soprattutto del beneficio del trattamento precoce.

"Razionale" Questa lacuna di prove, specialmente nel contesto delle malattie rare, rende importante sviluppare e testare un sistema per generare in modo efficiente dati di alta qualità sulle condizioni che hanno il potenziale per essere candidate per lo screening neonatale statale. Il programma Early Check colmerà questa lacuna attraverso lo screening dei neonati per un gruppo di condizioni accuratamente selezionato, offerto nell'ambito di un protocollo di ricerca con il permesso materno biologico, tranne nei casi in cui vi è un trasferimento o la perdita dell'affidamento. In caso di trasferimento/perdita dell'affidamento, un tutore legale può concedere al neonato l'autorizzazione a partecipare all'Early Check. Early Check identificherà i neonati pre-sintomatici con malattie rare, accelererà l'acquisizione di dati sulla storia naturale precoce delle malattie rare e dimostrerà la fattibilità di un programma statale per offrire uno screening neonatale volontario per un gruppo di condizioni non attualmente incluse nello screening neonatale standard degli stati. Inoltre, Early Check faciliterà l'"onboarding" della salute pubblica delle condizioni che sono in ultima analisi raccomandate per i programmi statali di screening neonatale.

Il gruppo iniziale di condizioni vagliate nel programma Early Check cambierà nel corso dello studio. Le condizioni precedentemente vagliate includevano la distrofia muscolare spinale (SMA) e la sindrome dell'X fragile (FXS). La SMA ha un trattamento approvato, nusinersen, che ha dimostrato di migliorare i risultati nei neonati con SMA ad esordio infantile. Inoltre, i neonati con una durata della malattia più breve rispetto a una durata della malattia più lunga hanno avuto esiti migliori dopo l'inizio del trattamento con nusinersen, suggerendo che l'identificazione precoce della SMA gioverebbe ai neonati affetti. Esiste anche una terapia genica approvata, Zolgensma, per la SMA. FXS non ha un trattamento approvato, sebbene ci siano prove che i servizi di intervento comportamentale precoce possano migliorare i risultati. Dato che la diagnosi di FXS viene effettuata in media dopo che il bambino ha tre anni, l'identificazione precoce attraverso lo screening dei neonati può fornire benefici al bambino. Queste condizioni sono rare; La SMA ha un'incidenza stimata di 1 su ~10.000, la DMD ha un'incidenza stimata di 1 su 4000-5000 maschi e la FXS ha un'incidenza stimata di 1 su ~4.000 maschi e 1 su ~4.000-6.000 femmine. Abbiamo anche completato un sottostudio con un processo di autorizzazione secondario che offre alle madri la possibilità di ottenere ulteriori dati sul gene che causa la FXS: in particolare, se il bambino ha una premutazione nel gene, che ha un impatto incerto sull'apprendimento del bambino e sviluppo. Questa incertezza è il motivo per cui i risultati della premutazione vengono offerti separatamente in un sottostudio.

L'attuale pannello di screening include la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e le relative condizioni neuromuscolari che si traducono in un aumento dei livelli di creatina chinasi (CK-MM). La DMD provoca infiammazione progressiva, fibrosi, degradazione delle fibre muscolari e debolezza. La DMD è stata tradizionalmente trattata con fisioterapia, corticosteroidi e ACE-inibitori per ritardare la progressione del muscolo scheletrico e del danno cardiaco. Nel 2016, la FDA ha approvato Eteplirsen (Exondys, 51) un trattamento promettente per un sottogruppo di pazienti con DMD. Nel 2017 la FDA ha approvato Emflaza, un corticosteroide noto anche come deflazacort. Nel 2019 la FDA ha approvato Vyondys 53 e nel 2020 la FDA ha approvato Viltepso per mutazioni suscettibili di salto dell'esone 53. La diagnosi precoce consente trattamenti che potrebbero funzionare meglio se usati presintomaticamente.

Per un'ampia gamma di malattie rare vi è evidenza che una diagnosi ritardata (cioè l'odissea diagnostica spesso descritta mentre i genitori cercano una diagnosi) può avere esiti negativi sulla salute dei bambini che perdono trattamenti o interventi e sulle famiglie che hanno esperienze negative impatto psicosociale

In futuro, Early Check continuerà a integrare nuove condizioni alla piattaforma di screening man mano che la scienza avanza e il finanziamento è garantito, e le condizioni possono essere rimosse dalla piattaforma di screening quando le domande di ricerca associate ricevono risposta e/o le condizioni ottengono l'inclusione nei programmi statali di screening neonatale (come nel caso di SMA e FXS).

La domanda generale della ricerca è se Early Check sia un programma di onboarding efficace per informare il processo decisionale sulle politiche di screening neonatale.

Early Check fornirà anche l'infrastruttura per facilitare gli studi di ricerca traslazionali e le sperimentazioni cliniche. Un dilemma nella ricerca sulle malattie rare è la mancanza di un numero sufficiente di pazienti presintomatici. Nuovi trattamenti per le malattie rare vengono sviluppati a un ritmo rapido. Il trattamento presintomatico ha spesso il miglior potenziale per un trattamento efficace. Attualmente, l'identificazione e l'intervento precoci si basano sulla diagnosi prenatale o precoce di un fratello di un paziente con malattia nota, il che limita notevolmente il numero di pazienti presintomatici disponibili per le sperimentazioni. Lo screening neonatale ha il maggior potenziale per identificare i neonati presintomatici. In definitiva, il programma di ricerca dovrebbe far progredire più rapidamente la comprensione delle malattie e dei trattamenti, riducendo il tempo necessario per l'aggiunta di condizioni appropriate al pannello raccomandato per l'inclusione nei programmi statali di screening neonatale e fornire l'identificazione precoce dei neonati affetti.

Nel complesso, questo progetto fornirà informazioni importanti sul successo di Early Check per implementare in modo fattibile e accettabile un approccio di ricerca su larga scala mediato elettronicamente per identificare con precisione i neonati affetti. I risultati delle attività di ricerca e la valutazione della qualità in corso saranno utilizzati per informare la traduzione più efficiente e giudiziosa dello screening neonatale esteso nella sanità pubblica in modi che massimizzino i benefici e riducano al minimo il rischio potenziale di danno per i bambini e le famiglie.