Early Check: Erweitertes Screening bei Neugeborenen

„Hintergrund“-Neugeborenen-Screening (NBS) ist ein staatliches Gesundheitsprogramm, das Babys auf ein Panel von über 30 Erkrankungen untersucht. Es wird geschätzt, dass jedes Jahr etwa 12.500 Neugeborene in den Vereinigten Staaten mit einer der bei NBS gescreenten Erkrankungen identifiziert werden, wobei jedes Kind den Vorteil einer frühen Behandlung erhält. Für die Aufnahme in das Neugeborenenscreening muss nachgewiesen werden, dass eine präsymptomatische Behandlung wirksamer ist als eine Behandlung nach klinischer Präsentation. Die meisten für das Neugeborenen-Screening vorgeschlagenen Erkrankungen sind jedoch selten, und Forscher haben Schwierigkeiten, eine ausreichende Anzahl von Babys zu identifizieren, um die Vorteile einer präsymptomatischen Erkennung und Behandlung zu testen. Dieser Mangel an Daten ist von zentraler Bedeutung für die Herausforderungen, denen sich der Beratende Ausschuss für Erbkrankheiten bei Neugeborenen und Kindern (ACHDNC) des US-Gesundheitsministeriums gegenübersieht, wenn er föderale Empfehlungen an Bundesstaaten abgibt, welche Erkrankungen in Neugeborenen-Screening-Programme aufgenommen werden sollten. ACHDNC wird oft gebeten, Bedingungen für die Aufnahme in das Neugeborenen-Screening zu berücksichtigen, für die es nur begrenzte Hinweise auf den natürlichen Verlauf, die Prävalenz und insbesondere auf den Nutzen einer frühen Behandlung gibt.

„Begründung“ Diese Evidenzlücke, insbesondere im Zusammenhang mit seltenen Krankheiten, macht es wichtig, ein System zu entwickeln und zu testen, um effizient qualitativ hochwertige Daten über Erkrankungen zu generieren, die das Potenzial haben, Kandidaten für ein staatliches Neugeborenen-Screening zu sein. Das Early Check-Programm wird diese Lücke schließen, indem es Neugeborene auf eine sorgfältig ausgewählte Gruppe von Erkrankungen untersucht, die im Rahmen eines Forschungsprotokolls mit biologischer Erlaubnis der Mutter angeboten werden, außer in Fällen, in denen eine Übertragung oder ein Verlust des Sorgerechts vorliegt. Bei einer Verlegung/Verlust des Sorgerechts kann ein Erziehungsberechtigter die Erlaubnis erteilen, dass das Kleinkind am Early Check teilnimmt. Early Check wird präsymptomatische Säuglinge mit seltenen Erkrankungen identifizieren, die Erfassung von Daten über den frühen natürlichen Verlauf seltener Erkrankungen beschleunigen und die Machbarkeit eines landesweiten Programms demonstrieren, um ein freiwilliges Opt-in-Neugeborenen-Screening für eine Reihe von Erkrankungen anzubieten, die derzeit nicht enthalten sind im Standard-Neugeborenen-Screening der Staaten. Darüber hinaus wird Early Check das „Onboarding“ von Krankheiten im Bereich der öffentlichen Gesundheit erleichtern, die letztendlich für staatliche Neugeborenen-Screening-Programme empfohlen werden.

Das anfängliche Panel der im Early-Check-Programm gescreenten Erkrankungen wird sich im Laufe der Studie ändern. Zu den zuvor gescreenten Erkrankungen gehörten die spinale Muskeldystrophie (SMA) und das Fragile-X-Syndrom (FXS). SMA hat eine zugelassene Behandlung, Nusinersen, die nachweislich die Ergebnisse bei Säuglingen mit SMA im Kindesalter verbessert. Darüber hinaus hatten Säuglinge mit einer kürzeren Krankheitsdauer im Vergleich zu einer längeren Krankheitsdauer bessere Ergebnisse nach Beginn der Behandlung mit Nusinersen, was darauf hindeutet, dass eine frühere Erkennung von SMA betroffenen Säuglingen zugute kommen würde. Es gibt auch eine zugelassene Gentherapie, Zolgensma, für SMA. FXS hat keine zugelassene Behandlung, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass frühe Verhaltensinterventionsdienste die Ergebnisse verbessern können. Da die Diagnose von FXS im Durchschnitt gestellt wird, nachdem das Kind drei Jahre alt ist, kann eine Früherkennung durch das Screening von Neugeborenen für das Kind von Vorteil sein. Diese Bedingungen sind selten; SMA hat eine geschätzte Inzidenz von 1 zu ~10.000, DMD hat eine geschätzte Inzidenz von 1 zu 4.000–5.000 Männern und FXS hat eine geschätzte Inzidenz von 1 zu ~4.000 Männern und 1 zu ~4.000–6.000 Frauen. Wir haben auch eine Teilstudie mit einem sekundären Genehmigungsverfahren abgeschlossen, das Müttern die Möglichkeit bietet, zusätzliche Daten über das Gen zu erhalten, das FXS verursacht: insbesondere, ob das Kind eine Prämutation im Gen hat, die einen ungewissen Einfluss auf das Lernen des Kindes hat und Entwicklung. Diese Unsicherheit ist der Grund, warum Prämutationsergebnisse separat unter einer Teilstudie angeboten werden.

Das aktuelle Screening-Panel umfasst Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und verwandte neuromuskuläre Erkrankungen, die zu erhöhten Kreatinkinase-Spiegeln (CK-MM) führen. DMD verursacht fortschreitende Entzündungen, Fibrose und Muskelfaserabbau sowie Schwäche. DMD wird traditionell mit Physiotherapie, Kortikosteroiden und ACE-Hemmern behandelt, um das Fortschreiten von Skelettmuskel- und Herzschäden zu verzögern. Im Jahr 2016 genehmigte die FDA Eteplirsen (Exondys, 51), eine vielversprechende Behandlung für eine Untergruppe von Patienten mit DMD. Im Jahr 2017 genehmigte die FDA Emflaza, ein Kortikosteroid, das auch als Deflazacort bekannt ist. Im Jahr 2019 genehmigte die FDA Vyondys 53 und im Jahr 2020 die FDA Viltepso für Mutationen, die für das Überspringen von Exon 53 geeignet sind. Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht Behandlungen, die am besten wirken, wenn sie präsymptomatisch eingesetzt werden.

Für ein breites Spektrum seltener Erkrankungen gibt es Hinweise darauf, dass eine verzögerte Diagnose (d. h. die häufig beschriebene diagnostische Odyssee, wenn Eltern nach einer Diagnose suchen) negative gesundheitliche Folgen für Kinder haben kann, die Behandlungen oder Interventionen verpassen, und für Familien, die negative Erfahrungen machen psychosoziale Wirkung

In Zukunft wird Early Check weiterhin neue Bedingungen in die Screening-Plattform integrieren, wenn die Wissenschaft Fortschritte macht und die Finanzierung gesichert ist, und Bedingungen können von der Screening-Plattform entfernt werden, wenn damit verbundene Forschungsfragen beantwortet werden und/oder Bedingungen in staatliche Neugeborenen-Screening-Programme aufgenommen werden (wie es bei SMA und FXS der Fall war).

Die übergeordnete Forschungsfrage lautet, ob Early Check ein effektives Onboarding-Programm ist, um die Entscheidungsfindung für Neugeborenenscreenings zu informieren.

Early Check wird auch die Infrastruktur bereitstellen, um translationale Forschungsstudien und klinische Studien zu ermöglichen. Ein Dilemma in der Forschung zu seltenen Krankheiten ist der Mangel an ausreichenden Zahlen an präsymptomatischen Patienten. Neue Therapien für seltene Krankheiten werden in rasantem Tempo entwickelt. Eine präsymptomatische Behandlung hat oft das beste Potenzial für eine wirksame Behandlung. Gegenwärtig basiert die Früherkennung und -intervention auf der vorgeburtlichen oder frühen Diagnose eines Geschwisters eines Patienten mit bekannter Krankheit, was die Anzahl der für Studien verfügbaren präsymptomatischen Patienten stark einschränkt. Das Neugeborenen-Screening hat das größte Potenzial, präsymptomatische Säuglinge zu identifizieren. Letztendlich sollte das Forschungsprogramm das Verständnis von Krankheiten und Behandlungen schneller vorantreiben, die Zeitspanne verkürzen, bis geeignete Erkrankungen in das empfohlene Gremium für die Aufnahme in staatliche Neugeborenen-Screening-Programme aufgenommen werden, und eine frühzeitige Identifizierung betroffener Neugeborener ermöglichen.

Insgesamt wird dieses Projekt wichtige Informationen über den Erfolg von Early Check liefern, um einen groß angelegten, elektronisch vermittelten Forschungsansatz zur genauen Identifizierung betroffener Säuglinge durchführbar und akzeptabel umzusetzen. Die Ergebnisse der Forschungsaktivitäten und der laufenden Qualitätsbewertung werden verwendet, um die effizienteste und vernünftigste Umsetzung des erweiterten Neugeborenen-Screenings in die öffentliche Gesundheit auf eine Weise zu informieren, die den Nutzen maximiert und das potenzielle Schadensrisiko für Kinder und Familien minimiert.