Verificação precoce: triagem expandida em recém-nascidos

"Antecedentes" A triagem de recém-nascidos (NBS) é um programa de saúde pública estadual que faz a triagem de bebês para um painel de mais de 30 condições. Estima-se que cerca de 12.500 recém-nascidos a cada ano nos Estados Unidos sejam identificados com uma das condições rastreadas no NBS, com cada criança recebendo o benefício do tratamento precoce. Para inclusão na triagem neonatal deve haver evidências de que o tratamento pré-sintomático é mais eficaz do que o tratamento após a apresentação clínica. A maioria das condições propostas para a triagem neonatal são raras, no entanto, e os pesquisadores têm dificuldade em identificar um número suficiente de bebês para testar os benefícios da identificação e tratamento pré-sintomáticos. Essa falta de dados é fundamental para os desafios que o Comitê Consultivo do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA sobre Distúrbios Hereditários em Recém-nascidos e Crianças (ACHDNC) enfrenta ao fazer recomendações federais aos estados sobre quais condições devem ser incluídas nos programas de triagem neonatal. O ACHDNC é frequentemente solicitado a considerar as condições de inclusão na triagem neonatal para as quais há evidências limitadas da história natural, prevalência e, especialmente, sobre o benefício do tratamento precoce.

"Lógica" Essa lacuna de evidências, especialmente no contexto de doenças raras, torna importante desenvolver e testar um sistema para gerar dados de alta qualidade com eficiência sobre condições que têm potencial para serem candidatas à triagem neonatal estadual. O programa Early Check preencherá essa lacuna por meio da triagem de recém-nascidos para um painel de condições cuidadosamente selecionado, oferecido sob um protocolo de pesquisa com permissão materna biológica, exceto nos casos de transferência ou perda da guarda. Em casos de transferência/perda de guarda, um responsável legal pode conceder permissão para que a criança participe do Early Check. O Early Check identificará bebês pré-sintomáticos com distúrbios raros, acelerará a aquisição de dados sobre a história natural precoce de distúrbios raros e demonstrará a viabilidade de um programa estadual para oferecer triagem neonatal voluntária para um painel de condições não incluídas atualmente na triagem neonatal padrão dos estados. Além disso, o Early Check facilitará a 'integração' da saúde pública em condições que são recomendadas para os programas estaduais de triagem neonatal.

O painel inicial de condições rastreadas no programa Early Check mudará ao longo do estudo. As condições rastreadas anteriormente incluíam distrofia muscular espinhal (SMA) e síndrome do X frágil (FXS). A SMA tem um tratamento aprovado, nusinersen, que demonstrou melhorar os resultados em lactentes com SMA de início infantil. Além disso, lactentes com uma duração mais curta da doença em comparação com uma duração mais longa da doença melhoraram os resultados após o início do tratamento com nusinersen, sugerindo que a identificação precoce da AME beneficiaria os lactentes afetados. Há também uma terapia genética aprovada, Zolgensma, para SMA. FXS não tem um tratamento aprovado, embora haja evidências de que os serviços de intervenção comportamental precoce possam melhorar os resultados. Tendo em vista que o diagnóstico da SXF é feito em média após os três anos de idade da criança, a identificação precoce por meio da triagem do recém-nascido pode trazer benefícios para a criança. Essas condições são raras; SMA tem uma incidência estimada de 1 em ~10.000, DMD tem uma incidência estimada de 1 em 4.000-5.000 homens e FXS tem uma incidência estimada de 1 em ~4.000 homens e 1 em ~4.000-6.000 mulheres. Também concluímos um subestudo com um processo de permissão secundária que oferece às mães a opção de obter dados adicionais sobre o gene que causa o FXS: especificamente, se o bebê tem uma pré-mutação no gene, o que tem um impacto incerto no aprendizado do bebê e desenvolvimento. Essa incerteza é a razão pela qual os resultados da pré-mutação são oferecidos separadamente em um subestudo.

O painel de triagem atual inclui distrofia muscular de Duchenne (DMD) e condições neuromusculares relacionadas que resultam em níveis aumentados de creatina quinase (CK-MM). A DMD causa inflamação progressiva, fibrose e degradação das fibras musculares e fraqueza. A DMD tem sido tradicionalmente tratada com fisioterapia, corticosteroides e inibidores da ECA para retardar a progressão do músculo esquelético e danos cardíacos. Em 2016, o FDA aprovou o Eteplirsen (Exondys, 51) um tratamento promissor para um subconjunto de pacientes com DMD. Em 2017, o FDA aprovou o Emflaza, um corticosteroide também conhecido como deflazacorte. Em 2019, o FDA aprovou o Vyondys 53 e, em 2020, o FDA aprovou o Viltepso para mutações passíveis de salto do exon 53. O diagnóstico precoce permite tratamentos que podem funcionar melhor se usados ​​pré-sintomaticamente.

Para uma ampla gama de doenças raras, há evidências de que um diagnóstico tardio (ou seja, a odisseia diagnóstica frequentemente descrita quando os pais procuram um diagnóstico) pode ter resultados negativos para a saúde de crianças que deixam de receber tratamentos ou intervenções e de famílias que vivenciam experiências negativas. impacto psicossocial

No futuro, o Early Check continuará a integrar novas condições à plataforma de triagem à medida que a ciência avança e o financiamento é garantido, e as condições podem ser removidas da plataforma de triagem à medida que as perguntas de pesquisa associadas são respondidas e/ou as condições alcançam a inclusão nos programas estaduais de triagem neonatal (como foi o caso com SMA e FXS).

A questão geral da pesquisa é se o Early Check é um programa de integração eficaz para informar a tomada de decisões sobre a política de triagem neonatal.

O Early Check também fornecerá a infraestrutura para facilitar estudos de pesquisa translacional e ensaios clínicos. Um dilema na pesquisa em doenças raras é a falta de um número suficiente de pacientes pré-sintomáticos. Novos tratamentos estão sendo desenvolvidos para doenças raras em ritmo acelerado. O tratamento pré-sintomático geralmente tem o melhor potencial para um tratamento eficaz. Atualmente, a identificação e intervenção precoces baseiam-se no diagnóstico pré-natal ou precoce de um irmão de um paciente com doença conhecida, o que limita muito o número de pacientes pré-sintomáticos disponíveis para ensaios. A triagem neonatal tem o maior potencial para identificar bebês pré-sintomáticos. Em última análise, o programa de pesquisa deve avançar mais rapidamente na compreensão de doenças e tratamentos, reduzindo o período de tempo para que condições apropriadas sejam adicionadas ao painel recomendado para inclusão em programas estaduais de triagem neonatal e fornecer identificação precoce de recém-nascidos afetados.

No geral, este projeto fornecerá informações importantes sobre o sucesso do Early Check para implementar de forma viável e aceitável uma abordagem de pesquisa mediada eletronicamente em grande escala para identificar com precisão os bebês afetados. Os resultados das atividades de pesquisa e a avaliação contínua da qualidade serão usados ​​para informar a tradução mais eficiente e criteriosa da triagem neonatal ampliada para a saúde pública, de forma a maximizar os benefícios e minimizar o risco potencial de danos às crianças e famílias.