Studie ke zkoumání účinků kortexolon-17α-propionátu (a jeho metabolitů) na zdravé srdce dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ≥18 a ≤40 let k datu podpisu informovaného souhlasu, který je definován jako začátek období screeningu.
2. Subjekty musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0-25,0 kg/m² včetně.
3. Subjekty musí být holohlavé, mít oholenou hlavu nebo být ochotny nechat si oholit hlavu.

4. Ženské subjekty, které jsou buď: (a) Neplodné, např. postmenopauzální (jak je definováno jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny) nebo trvale sterilní (metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii) NEBO (b) Možnost otěhotnění A (pokud je heterosexuálně aktivní) souhlasíte s použitím alespoň jednu formu vysoce účinné antikoncepce, jak je definována níže, začínající alespoň jeden menstruační cyklus před prvním podáním studovaného léčiva a pokračující alespoň 3 měsíce po ukončení systémové expozice studovanému léčivu.

   Vysoce účinné antikoncepční metody pro ženy jsou následující:

   • Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen) spojená s inhibicí ovulace takto:

     • Ústní
     • Intravaginální
     • Transdermální

   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace takto: o Orální

     • Injekční
     • Implantovatelné
   • Nitroděložní tělísko (IUD)
   • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
   • Oboustranná okluze vejcovodů
   • Mužský partner vazektomizován (s dokumentovaným důkazem azoospermie, pokud je to možné)

5. Muži, pokud jsou heterosexuálně aktivní a mají partnerku ve fertilním věku nebo těhotnou či kojící partnerku, musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (mužský kondom) po dobu léčby a alespoň tři měsíce po ukončení systémové expozice studijní lék. Partnerky subjektů mužského pohlaví, které jsou v plodném věku, musí používat jednu nebo více forem vysoce účinné antikoncepce, jak je definováno výše, přičemž musí začít alespoň jeden menstruační cyklus před prvním podáním studovaného léku (jejich mužský subjekt) a pokračovat alespoň tři měsíce po ukončení systémové expozice jejich mužského partnera zkoumanému léku.

   U mužů, kteří podstoupili vazektomii (s dokumentovaným důkazem azoospermie, pokud je to možné) a souhlasí s používáním bariérové ​​metody (mužský kondom) po uvedenou dobu, jejich partnerka nevyžaduje žádnou další antikoncepční metodu.

6. Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie nebo vajíčka od okamžiku prvního podání studovaného léčiva do 3 měsíců po ukončení systémové expozice studovanému léčivu.
7. Uspokojivé lékařské posouzení bez klinicky významných nebo relevantních abnormalit, jak je stanoveno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi, 12svodovým EKG a klinickým laboratorním hodnocením (hematologie, biochemie, koagulace a analýza moči), u kterého je přiměřeně pravděpodobné, že naruší účast subjektu nebo schopnost dokončit studii podle hodnocení zkoušejícího.
8. Schopnost poskytnout písemný, osobně podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii v souladu se směrnicí ICH pro správnou klinickou praxi (GCP) E6 (1996) a platnými předpisy před dokončením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
9. Pochopení, schopnost a ochota plně dodržovat studijní postupy a omezení.

Kritéria vyloučení:

1. Současné nebo opakující se onemocnění (např. kardiovaskulární, hematologické, neurologické, endokrinní, ledvinové, jaterní, gastrointestinální, jaterní nebo jiné onemocnění), které by mohlo ovlivnit účinek, absorpci nebo likvidaci kortexolon 17α-propionátu nebo by mohlo ovlivnit klinická hodnocení nebo klinickou laboratoř hodnocení.
2. Současná nebo relevantní historie jakékoli fyzické nebo psychiatrické nemoci, která může vyžadovat léčbu nebo je nepravděpodobné, že subjekt plně splní požadavky studie nebo studii nedokončí, nebo jakýkoli stav, který představuje nepřiměřené riziko z hodnoceného produktu nebo postupů studie.
3. Jakákoli jiná významná nemoc nebo porucha, která může podle názoru zkoušejícího vystavit subjekt nepřijatelnému riziku z důvodu účasti ve studii, může ovlivnit výsledek studie nebo může ovlivnit schopnost subjektu účastnit se studie.
4. Anamnéza jakékoli patologie postihující kůži, jako je ekzém, psoriáza nebo jakákoli kožní přecitlivělost.
5. Mějte tetování na temeni nebo stehně, které by ovlivnilo oblast pro topickou aplikaci zkušebního léku.
6. Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících srdečních stavů: známé strukturální srdeční abnormality; rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; srdeční synkopa nebo recidivující idiopatická synkopa; klinicky významné srdeční příhody související se cvičením.

7. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG nebo klinicky významné abnormality, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu. To zahrnuje subjekty s kterýmkoli z následujících (při screeningu, v den -1 nebo před dávkou v den 1):

   • Dysfunkce sinusového uzlu.
   • Klinicky významné prodloužení intervalu PR (PQ).
   • Intermitentní AV blokáda druhého nebo třetího stupně.
   • Kompletní větvený blok.
   • Setrvalé srdeční arytmie včetně (ale bez omezení) fibrilace síní nebo supraventrikulární tachykardie; jakákoliv symptomatická arytmie s výjimkou izolovaných extra systol.
   • Více než 200 komorových ektopických tepů za 24 hodin.
   • Ventrikulární tachykardie (komorová tachykardie definovaná jako ≥ 3 po sobě jdoucí komorové ektopické tepy s frekvencí > 120 tepů/min).
   • Abnormální morfologie T vlny.
   • QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms.
   • Jakékoli jiné abnormality EKG ve standardním 12svodovém EKG a 24hodinovém 12svodovém Holterově EKG nebo ekvivalentním hodnocení, které podle názoru zkoušejícího bude interferovat s analýzou EKG.

   Subjekty s hraničními abnormalitami mohou být zahrnuty, pokud odchylky nepředstavují bezpečnostní riziko a pokud se na tom jmenovaný kardiolog a zkoušející dohodnou.

8. Má vitální funkce mimo následující normální rozmezí při screeningu, den -1 nebo den 1 před podáním dávky:

   1. Krevní tlak (BP):

      TK vleže (po nejméně 5 minutách klidu vleže):

      • Systolický krevní tlak: 90 - 140 mmHg.
      • Diastolický krevní tlak: 40 - 90 mmHg.
   2. Tepová frekvence vleže po nejméně 5 minutách klidu: 45 - 100 tepů/min.
9. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab) při screeningu;
10. Subjekty, které jsou těhotné, kojící nebo kojící.
11. Jakékoli klinicky relevantní abnormální laboratorní výsledky (včetně jaterních a ledvinových panelů, kompletního krevního obrazu, chemického panelu, koagulace a analýzy moči) a vitálních funkcí nebo fyzikálních nálezů při screeningu před dávkou 1. dne (podle posouzení zkoušejícího). V případě nejistých nebo pochybných výsledků mohou být testy provedené během screeningu před randomizací zopakovány, aby se potvrdila způsobilost, nebo mohou být posouzeny jako klinicky irelevantní pro zdravé subjekty.
12. Pozitivní výsledky testů na alkohol nebo návykové látky při screeningu nebo v den -1.
13. Přítomnost nebo anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu za posledních 5 let nebo neschopnost zdržet se užívání alkoholu 48 hodin před screeningem, dávkováním a každou plánovanou návštěvou až do konce studie. Zneužívání alkoholu je definováno jako pravidelný týdenní příjem více než 14 jednotek pomocí následujícího sledování alkoholu NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx.
14. Užívání tabáku v jakékoli formě (např. kouření nebo žvýkání) nebo jiných produktů obsahujících nikotin v jakékoli formě (např. žvýkačky, náplasti, elektronické cigarety) během 3 měsíců před plánovaným prvním dnem dávkování.
15. Užívání léků na předpis během 14 dnů nebo 10 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem dávkovacího období, nebo jakýchkoli volně prodejných (OTC) léků (včetně multivitaminových, bylinných nebo homeopatických přípravků, s výjimkou hormonální antikoncepce hormonální substituční terapie a/nebo příležitostná dávka acetaminofenu) během 7 dnů před 1. dnem dávkovacího období.
16. Konzumace bylinných přípravků nebo doplňků stravy obsahujících třezalku tečkovanou během tří týdnů před plánovaným 1. dnem dávkovacího období.
17. Konzumace léků nebo jiných látek, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP P450 během tří týdnů před plánovaným 1. dnem dávkovacího období. Patří sem potraviny nebo nápoje obsahující brusinky, granátové jablko, hvězdice, grapefruity, pomela, exotické citrusové plody nebo sevillské pomeranče (včetně marmelády a šťáv z těchto plodů).
18. Konzumace kofeinu, produktů obsahujících kofein nebo xanthin, energetických nápojů obsahujících taurin nebo glukuronolakton během 48 hodin před plánovaným prvním podáním studijního léku.
19. Obdržela zkoumaný produkt nebo byla léčena zkušebním zařízením během 90 dnů před prvním podáním léku a nezahájí žádnou studii jiného hodnoceného produktu nebo zařízení do 90 dnů po posledním podání léku ve studii.
20. Známá nebo předpokládaná nesnášenlivost nebo přecitlivělost na hodnocený přípravek, jakoukoli blízce příbuznou sloučeninu nebo kteroukoli z uvedených složek.
21. Anamnéza významné alergické reakce (anafylaxe, angioedém) na jakýkoli produkt (potravinu, léčivo atd.).
22. Daroval nebo ztratil 400 ml krve nebo více během posledních 16 týdnů předcházejících prvnímu dni dávkování.

23. Má mentální nezpůsobilost nebo jazykové bariéry, které znemožňují dostatečné porozumění, spolupráci a dodržování studijních požadavků.

    Cassiopea S.p.A. DŮVĚRNÉ 30. dubna 2018 Ref. č. protokolu: CB-03-01/33 Konečná verze 5.0 Strana 30 z 43 Studie RPL č. C16021 C16021_Protocol_v5.0_30.4.2018

24. Neschopnost dodržovat standardizovanou dietu a jídelníček nebo neschopnost držet půst, jak je požadováno během studie.
25. Předchozí selhání screeningu (kde se příčina selhání screeningu nepovažuje za dočasnou), randomizace, účast nebo zařazení do této studie. Subjekty, které původně selhaly kvůli dočasným nelékařsky významným problémům, jsou způsobilé k opětovnému vyšetření, jakmile se příčina vyřeší.
26. Námitka praktického lékaře proti vstupu subjektu do studia.

27. Subjekty s jakoukoli anamnézou, stavy nebo riziky, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat plnou účast subjektu ve studii nebo dodržování protokolu, nebo mohou představovat jakékoli další riziko pro subjekt nebo zmást hodnocení předmět nebo výsledek studie.

    -