Um estudo para investigar os efeitos do 17α-propionato de cortexolona (e seus metabólitos) no coração de voluntários saudáveis

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥18 e ≤40 anos na data de assinatura do consentimento informado, que é definido como o início do período de triagem.
2. Os indivíduos devem ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18,0-25,0 kg/m² inclusive.
3. Os sujeitos devem ser carecas, ter a cabeça raspada ou estar dispostos a ter a cabeça raspada.

4. Indivíduos do sexo feminino que são: (a) Sem potencial para engravidar, por ex. pós-menopausa (conforme definido como amenorreia por pelo menos 12 meses sem causa médica alternativa) ou permanentemente estéril (métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral) OU (b) Potencial para engravidar E (se heterossexualmente ativo) concorda em usar pelo menos uma forma de contracepção altamente eficaz conforme definido abaixo, iniciando pelo menos um ciclo menstrual antes da primeira administração do medicamento do estudo e continuando até pelo menos 3 meses após o término da exposição sistêmica do medicamento do estudo.

   Os métodos anticoncepcionais altamente eficazes para mulheres são os seguintes:

   • Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénios e progestagénios) associada à inibição da ovulação como se segue:

     • Oral
     • intravaginal
     • Transdérmico

   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação como segue: o Oral

     • Injetável
     • Implantável
   • Dispositivo intra-uterino (DIU)
   • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
   • Oclusão tubária bilateral
   • Parceiro masculino vasectomizado (com evidência documentada de azoospermia, se possível)

5. Indivíduos do sexo masculino, se heterossexualmente ativos e com parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida ou lactante, devem concordar em usar contracepção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento e por pelo menos três meses após o término da exposição sistêmica do medicamento em estudo. As parceiras de indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem usar uma ou mais formas de contracepção altamente eficazes, conforme definido acima, iniciando pelo menos um ciclo menstrual antes (do indivíduo do sexo masculino) da primeira administração do medicamento do estudo e continuando até pelo menos três meses após o término da exposição sistêmica de seu parceiro ao medicamento do estudo.

   Para indivíduos do sexo masculino que fizeram vasectomia (com evidência documentada de azoospermia, se possível) e concordam em usar um método de barreira (preservativo masculino) pelo período de tempo estabelecido, nenhum método contraceptivo adicional é exigido por sua parceira.

6. Os indivíduos devem concordar em não doar esperma ou óvulos desde o momento da primeira administração da medicação do estudo até 3 meses após o término da exposição sistêmica da droga do estudo.
7. Avaliação médica satisfatória, sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG de 12 derivações e avaliação laboratorial clínica (hematologia, bioquímica, coagulação e exame de urina) com probabilidade razoável de interferir na participação do sujeito ou capacidade de concluir o estudo conforme avaliado pelo investigador.
8. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Diretriz E6 (1996) de Boas Práticas Clínicas (GCP) do ICH e regulamentos aplicáveis, antes de concluir qualquer procedimento relacionado ao estudo.
9. Compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

1. Doença atual ou recorrente (por exemplo, doenças cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, endócrinas, renais, hepáticas, gastrointestinais, hepáticas ou outras) que podem afetar a ação, absorção ou disposição do propionato de cortexolona 17α ou podem afetar as avaliações clínicas ou o laboratório clínico avaliações.
2. Histórico atual ou relevante de qualquer doença física ou psiquiátrica que possa exigir tratamento ou tornar improvável que o sujeito cumpra totalmente os requisitos do estudo ou conclua o estudo, ou qualquer condição que apresente risco indevido do produto sob investigação ou dos procedimentos do estudo.
3. Qualquer outra doença ou distúrbio significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco inaceitável devido à participação no estudo, possa influenciar o resultado do estudo ou afetar a capacidade do sujeito de participar do estudo.
4. Histórico de qualquer patologia que afete a pele, como eczema, psoríase ou qualquer hipersensibilidade cutânea.
5. Ter tatuagens no couro cabeludo ou na coxa que afetariam a área para aplicação tópica do medicamento em estudo.
6. A história ou presença de qualquer uma das seguintes condições cardíacas: anormalidades cardíacas estruturais conhecidas; história familiar de síndrome do QT longo; síncope cardíaca ou síncope idiopática recorrente; eventos cardíacos clinicamente significativos relacionados ao exercício.

7. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso ou anormalidades clinicamente importantes que possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc. Isso inclui indivíduos com qualquer um dos seguintes (na triagem, Dia -1 ou pré-dose do Dia 1):

   • Disfunção do nódulo sinusal.
   • Prolongamento do intervalo PR (PQ) clinicamente significativo.
   • Bloqueio AV intermitente de segundo ou terceiro grau.
   • Bloqueio de ramo completo.
   • Arritmias cardíacas sustentadas incluindo (mas não limitadas a) fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular; qualquer arritmia sintomática com exceção de sístoles extras isoladas.
   • Mais de 200 batimentos ectópicos ventriculares em 24 horas.
   • Taquicardia ventricular (taquicardia ventricular definida como ≥ 3 batimentos ectópicos ventriculares sucessivos a uma frequência > 120 bpm).
   • Morfologia anormal da onda T.
   • Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
   • Quaisquer outras anormalidades de ECG no ECG padrão de 12 derivações e Holter ECG de 24 horas em 12 derivações ou uma avaliação equivalente que, na opinião do investigador, irá interferir na análise do ECG.

   Indivíduos com anormalidades limítrofes podem ser incluídos se os desvios não representarem um risco à segurança e se acordado entre o cardiologista designado e o investigador.

8. Tem sinais vitais fora da seguinte faixa normal na triagem, Dia -1 ou Dia 1 pré-dose:

   1. Pressão arterial (PA):

      PA supina (após pelo menos 5 minutos de repouso supino):

      • Pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
      • Pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
   2. Pulsação supina após pelo menos 5 minutos de repouso: 45 - 100 bpm .
9. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem;
10. Indivíduos que estão grávidas, amamentando ou amamentando.
11. Quaisquer resultados laboratoriais anormais clinicamente relevantes (incluindo painéis hepáticos e renais, hemograma completo, painel químico, coagulação e exame de urina) e sinais vitais ou achados físicos na triagem, pré-dose do Dia 1 (conforme julgado pelo investigador). Em caso de resultados incertos ou questionáveis, os testes realizados durante a triagem podem ser repetidos antes da randomização para confirmar a elegibilidade ou considerados clinicamente irrelevantes para indivíduos saudáveis.
12. Resultados de teste positivos para álcool ou drogas de abuso na triagem ou no Dia -1.
13. Presença ou histórico de abuso de drogas ou álcool nos últimos 5 anos, ou incapacidade de abster-se do uso de álcool 48 horas antes da triagem, dosagem e cada visita agendada até o final do estudo. O abuso de álcool é definido como ingestão semanal regular de mais de 14 unidades, usando o seguinte rastreador de álcool do NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx.
14. Uso de tabaco em qualquer forma (por exemplo, fumar ou mascar) ou outros produtos que contenham nicotina em qualquer forma (por exemplo, chiclete, adesivo, cigarro eletrônico) dentro de 3 meses antes do primeiro dia planejado de dosagem.
15. Uso de medicamentos prescritos dentro de 14 dias ou 10 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1 do período de dosagem, ou qualquer medicamento de venda livre (OTC) (incluindo preparações multivitamínicas, fitoterápicas ou homeopáticas, excluindo contracepção hormonal , terapia de reposição hormonal e/ou uma dose ocasional de paracetamol) dentro de 7 dias antes do Dia 1 do período de dosagem.
16. Consumo de remédios fitoterápicos ou suplementos dietéticos contendo Erva de São João nas três semanas anteriores ao Dia 1 planejado do período de dosagem.
17. Consumo de drogas ou outras substâncias conhecidas por serem potentes inibidores ou indutores de CYP P450s nas três semanas anteriores ao planejado Dia 1 do período de dosagem. Isso inclui alimentos ou bebidas que contenham cranberry, romã, carambola, toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas ou laranjas de Sevilha (incluindo marmelada e sucos feitos com essas frutas).
18. Consumo de cafeína, produtos contendo cafeína ou contendo xantina, bebidas energéticas contendo taurina ou glucuronolactona dentro de 48 horas antes da administração planejada do primeiro medicamento do estudo.
19. Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 90 dias antes da primeira administração do medicamento e não iniciará nenhum outro produto experimental ou estudo de dispositivo dentro de 90 dias após a administração do último medicamento do estudo.
20. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao produto sob investigação, qualquer composto intimamente relacionado ou qualquer um dos ingredientes declarados.
21. História de reação alérgica significativa (anafilaxia, angioedema) a qualquer produto (alimentício, farmacêutico, etc).
22. Doou ou perdeu 400 mL de sangue ou mais nas últimas 16 semanas anteriores ao primeiro dia de dosagem.

23. Tem uma incapacidade mental ou barreiras linguísticas que impedem a compreensão, cooperação e conformidade adequadas com os requisitos do estudo.

    Cassiopea S.p.A. CONFIDENCIAL 30 de abril de 2018 Ref. do Protocolo: CB-03-01/33 Versão Final 5.0 Página 30 de 43 Estudo RPL Nº C16021 C16021_Protocol_v5.0_30Abr2018

24. Incapacidade de seguir uma dieta padronizada e horário de refeições ou incapacidade de jejuar, conforme exigido durante o estudo.
25. Falha de tela anterior (onde a causa da falha de tela não é considerada temporária), randomização, participação ou inscrição neste estudo. Os indivíduos que falharam inicialmente devido a problemas temporários não clinicamente significativos são elegíveis para uma nova triagem assim que a causa for resolvida.
26. Objeção do clínico geral (GP) à entrada do sujeito no estudo.

27. Indivíduos com qualquer histórico médico, condições ou riscos que, na opinião do investigador, possam interferir na participação plena do indivíduo no estudo ou no cumprimento do protocolo, ou possam representar qualquer risco adicional para o indivíduo ou confundir a avaliação do assunto ou resultado do estudo.

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