Krátkodobá studie resveratrolu v kardiovaskulární chirurgii (SIRT-CVS)

Pacienti s diabetem a metabolickými onemocněními, jako je obezita, hypertenze a dyslipidémie, mají myokardiální prostředí, které má za následek endoteliální dysfunkci, změněný metabolismus a malý potenciál pro regeneraci vnitřními nebo vnějšími terapiemi. Na základě práce na modelech lidských onemocnění na zvířecích a buněčných kulturách jsou caveolae, lipidové rafty nacházející se na buněčné membráně endoteliálních buněk a myocytů, důležité v buněčné signalizaci a metabolismu. Rostoucí množství literatury naznačuje, že narušení membránových lipidových mikrodomén u diabetu může vést ke změněné signalizaci, která přispívá ke kardiovaskulární patologii. Jedna z možných metod ke zlepšení "endoteliálního zdraví" srdce by mohla zahrnovat normalizaci metabolických procesů a snížení signálů, které vedou k zánětu, a cest vedoucích k fibróze v myokardu. To představuje příležitost ke zlepšení výsledků u našich diabetických pacientů a ke zlepšení úspěšnosti budoucích terapií zaměřených na zlepšení endoteliálních funkcí.

Resveratrol, polyfenol vyskytující se v hojném množství v červeném víně, aktivuje sirtuin 1 (SIRT1), NAD+-dependentní deacetylázu, která ovlivňuje rozmanitou škálu metabolických drah. Studie na kultivovaných buňkách, malých zvířecích modelech a lidech ukazují, že SIRT1 se podílí na endoteliální funkci, mitochondriální biogenezi, produkci inzulínu, zánětu a homeostáze glukózy a lipidů. Tyto procesy jsou často dysfunkční u pacientů s diabetem a jinými metabolickými onemocněními.

Ústřední hypotézou tohoto návrhu je, že molekulární patologii diabetu na srdečním endotelu lze korigovat perorálně doplněným resveratrolem.

Výzkumníci navrhují otestovat tuto hypotézu tak, že nejprve vyhodnotí endoteliální funkci, lipidomické signatury a buněčnou signalizaci u pacientů s diabetes mellitus a bez něj, kteří podstupují bypass koronární artérie (CABG) s kardiopulmonálním bypassem (CPB). Druhým cílem tohoto návrhu je pilotní, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která bude hodnotit účinky doplňkového resveratrolu u diabetických pacientů podstupujících CABG s CPB. Cílem bude lépe porozumět vlivu resveratrolu na klíčové molekulární signály, které určují endoteliální funkci, calveolární složení a funkci, stejně jako cytoprotektivní signalizaci a odezvy v srdci.

Konkrétní cíle tohoto návrhu jsou:

Cíl 1: Definovat molekulární patologii diabetu na srdečních buňkách a tkáních u nediabetických a diabetických pacientů podstupujících chirurgickou revaskularizaci. Budeme hodnotit účinky DM na funkci a poškození endotelu, lipidomiku, kaveolární expresi, narušenou expresi receptorů a signalizaci neuregulinu.

Cíl 2: Zjistit vliv resveratrolu na mikrovaskulární funkci diabetických pacientů podstupujících chirurgickou revaskularizaci. Prostřednictvím pilotní randomizované placebem kontrolované klinické studie vyšetřovatelé vyhodnotí účinek resveratrolu na poškození endotelu v době kardiopulmonálního bypassu, endoteliální funkci a buněčnou signalizaci.

Tato studie prohloubí naše chápání toho, jak resveratrol ovlivňuje pacienty v kontrolovaném prostředí, a umožní důkladné a úplné prozkoumání toho, jak doplněk ovlivňuje tuto populaci pacientů klinicky a na molekulární úrovni. Data budou informovat o vývoji větších studií zkoumajících přínosy resveratrolu u diabetu a metabolického syndromu. Konečně, výzkumníci úspěšné dokončení této studie budou informovat studii o dalších terapeutikách, kde jsou zvažovány přímé účinky na myokard.