Resveratrol-forsøk med kort intervall i kardiovaskulær kirurgi (SIRT-CVS)

Pasienter med diabetes og metabolske sykdommer som fedme, hypertensjon og dyslipidemi har et myokardmiljø som resulterer i endotelial dysfunksjon, endret metabolisme og lite potensiale for regenerering ved iboende eller ekstrinsisk leverte terapier. Basert på arbeid i dyre- og cellekulturmodeller av menneskelig sykdom, er kaveoler, lipidflåter funnet på cellemembranen til endotelceller og myocytter, viktige i cellesignalering og metabolisme. En voksende mengde litteratur antyder at forstyrrelse av membranlipidmikrodomener ved diabetes kan føre til endret signalering som bidrar til kardiovaskulær patologi. En mulig metode for å forbedre hjertets «endotelhelse» kan innebære normalisering av metabolske prosesser og reduserte signaler som fører til betennelse og veier som fører til fibrose i myokardiet. Dette gir en mulighet til å forbedre resultatene hos våre diabetespasienter og forbedre suksessen til fremtidige terapier rettet mot å forbedre endotelfunksjonen.

Resveratrol, en polyfenol som finnes i overflod i rødvin, aktiverer sirtuin 1 (SIRT1), en NAD+-avhengig deacetylase, som påvirker en mangfoldig rekke metabolske veier. Studier i dyrkede celler, smådyrmodeller og mennesker viser at SIRT1 er involvert i endotelfunksjon, mitokondriell biogenese, insulinproduksjon, betennelse og glukose- og lipidhomeostase. Disse prosessene er ofte dysfunksjonelle hos pasienter med diabetes og andre metabolske sykdommer.

Den sentrale hypotesen i dette forslaget er at molekylær patologi ved diabetes på hjerteendotel kan korrigeres med oralt supplert resveratrol.

Etterforskerne foreslår å teste denne hypotesen ved først å vurdere endotelfunksjon, lipidomiske signaturer og cellesignalering hos pasienter med og uten diabetes mellitus som gjennomgår koronararteriebypasstransplantasjon (CABG) med kardiopulmonal bypass (CPB). Det andre målet med dette forslaget er en pilot placebokontrollert, dobbeltblind klinisk studie som vil vurdere effekten av supplerende resveratrol hos diabetespasienter som gjennomgår CABG med CPB. Målet vil være å bedre forstå påvirkningen av resveratrol på sentrale molekylære signaler som bestemmer endotelfunksjon, calveolar sminke og funksjon, samt cytobeskyttende signalering og responser i hjertet.

De spesifikke målene med dette forslaget er å:

Mål 1: Definere den molekylære patologien til diabetes på hjerteceller og vev hos ikke-diabetiske og diabetespasienter som gjennomgår kirurgisk revaskularisering. Vi vil vurdere effekten av DM på endotelfunksjon og skade, lipidomikk, kaveolært uttrykk, forstyrret reseptoruttrykk og neuregulin-signalering.

Mål 2: Bestemme effekten av resveratrol på den mikrovaskulære funksjonen til diabetespasienter som gjennomgår kirurgisk revaskularisering. Gjennom en pilot randomisert, placebokontrollert klinisk studie, vil etterforskerne evaluere effekten av resveratrol på endotelskade på tidspunktet for kardiopulmonal bypass, endotelfunksjon og cellesignalering.

Denne studien vil fremme vår forståelse av hvordan resveratrol påvirker pasienter i en kontrollert setting, og vil gi mulighet for en grundig og fullstendig undersøkelse av hvordan tilskuddet påvirker denne pasientpopulasjonen klinisk og på molekylært nivå. Dataene vil informere om utviklingen av større studier som undersøker fordelene med resveratrol ved diabetes og metabolsk syndrom. Til slutt vil etterforskerne en vellykket gjennomføring av denne studien informere studiet om andre terapeutiske midler der direkte myokardeffekter vurderes.