Resveratrol-forsøg med kort interval i kardiovaskulær kirurgi (SIRT-CVS)

Patienter med diabetes og metaboliske sygdomme såsom fedme, hypertension og dyslipidæmi har et myokardiemiljø, der resulterer i endotelial dysfunktion, ændret stofskifte og ringe potentiale for regenerering ved iboende eller ekstrinsisk leverede terapier. Baseret på arbejde i dyre- og cellekulturmodeller af menneskelig sygdom, er kaveoler, lipidflåder fundet på cellemembranen af ​​endotelceller og myocytter, vigtige i cellesignalering og metabolisme. En voksende mængde litteratur tyder på, at forstyrrelse af membranlipidmikrodomæner i diabetes kan føre til ændret signalering, der bidrager til kardiovaskulær patologi. En mulig metode til at forbedre hjertets "endotelsundhed" kunne involvere normalisering af metaboliske processer og faldende signaler, der fører til inflammation og veje, der fører til fibrose i myokardiet. Dette giver mulighed for at forbedre resultaterne hos vores diabetespatienter og forbedre succesen af ​​fremtidige behandlinger, der sigter mod at forbedre endotelfunktionen.

Resveratrol, en polyphenol, der findes i overflod i rødvin, aktiverer sirtuin 1 (SIRT1), en NAD+-afhængig deacetylase, som påvirker en bred vifte af metaboliske veje. Undersøgelser i dyrkede celler, små dyremodeller og mennesker viser, at SIRT1 er involveret i endotelfunktion, mitokondriel biogenese, insulinproduktion, inflammation og glukose- og lipidhomeostase. Disse processer er ofte dysfunktionelle hos patienter med diabetes og andre stofskiftesygdomme.

Den centrale hypotese i dette forslag er, at molekylær patologi af diabetes på hjerteendotel kan korrigeres med oralt suppleret resveratrol.

Forskerne foreslår at teste denne hypotese ved først at vurdere endotelfunktion, lipidomiske signaturer og cellesignalering hos patienter med og uden diabetes mellitus, der gennemgår koronararterie-bypass-transplantation (CABG) med kardiopulmonal bypass (CPB). Det andet formål med dette forslag er et pilotplacebokontrolleret, dobbeltblindet klinisk forsøg, der vil vurdere virkningerne af supplerende resveratrol hos diabetespatienter, der gennemgår CABG med CPB. Målet vil være bedre at forstå resveratrols indflydelse på molekylære nøglesignaler, der bestemmer endotelfunktion, calveolær makeup og funktion, samt cytobeskyttende signalering og responser i hjertet.

De specifikke mål med dette forslag er at:

Mål 1: Definere den molekylære patologi af diabetes på hjerteceller og væv hos ikke-diabetiske og diabetiske patienter, der gennemgår kirurgisk revaskularisering. Vi vil vurdere virkningerne af DM på endothelial funktion og beskadigelse, lipidomics, caveolær ekspression, forstyrret receptorekspression og neuregulin signalering.

Mål 2: Bestem effekten af ​​resveratrol på den mikrovaskulære funktion hos diabetespatienter, der gennemgår kirurgisk revaskularisering. Gennem et pilot randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg vil efterforskerne evaluere effekten af ​​resveratrol på endotelskade på tidspunktet for kardiopulmonal bypass, endotelfunktion og cellesignalering.

Denne undersøgelse vil fremme vores forståelse af, hvordan resveratrol påvirker patienter i et kontrolleret miljø, og vil give mulighed for en grundig og fuldstændig undersøgelse af, hvordan tilskuddet påvirker denne patientpopulation klinisk og på et molekylært niveau. Dataene vil informere udviklingen af ​​større undersøgelser, der undersøger fordelene ved resveratrol i diabetes og metabolisk syndrom. Endelig vil efterforskerne en vellykket gennemførelse af dette forsøg informere undersøgelsen af ​​andre terapeutiske midler, hvor direkte myokardievirkninger overvejes.