Resveratrol-försök med kort intervall vid kardiovaskulär kirurgi (SIRT-CVS)

Patienter med diabetes och metabola sjukdomar som fetma, högt blodtryck och dyslipidemi har en myokardiell miljö som resulterar i endotelial dysfunktion, förändrad metabolism och liten potential för regenerering genom inre eller extrinsiskt levererade terapier. Baserat på arbete i djur- och cellodlingsmodeller av mänskliga sjukdomar, är kaveoler, lipidflottar som finns på cellmembranet hos endotelceller och myocyter, viktiga för cellsignalering och metabolism. En växande mängd litteratur tyder på att störningar av membranlipidmikrodomäner vid diabetes kan leda till förändrad signalering som bidrar till kardiovaskulär patologi. En möjlig metod för att förbättra hjärtats "endotelhälsa" kan innebära att normalisera metaboliska processer och minska signaler som leder till inflammation och vägar som leder till fibros i myokardiet. Detta ger en möjlighet att förbättra resultaten hos våra diabetespatienter och förbättra framgången för framtida terapier som syftar till att förbättra endotelfunktionen.

Resveratrol, en polyfenol som finns i överflöd i rött vin, aktiverar sirtuin 1 (SIRT1), ett NAD+-beroende deacetylas, som påverkar en mängd olika metaboliska vägar. Studier i odlade celler, smådjursmodeller och människor visar att SIRT1 är involverad i endotelfunktion, mitokondriell biogenes, insulinproduktion, inflammation och glukos- och lipidhomeostas. Dessa processer är ofta dysfunktionella hos patienter med diabetes och andra metabola sjukdomar.

Den centrala hypotesen i detta förslag är att molekylär patologi för diabetes på hjärtendotel kan korrigeras med oralt tillsatt resveratrol.

Utredarna föreslår att testa denna hypotes genom att först utvärdera endotelfunktion, lipidomiska signaturer och cellsignalering hos patienter med och utan diabetes mellitus som genomgår kranskärlsbypasstransplantation (CABG) med kardiopulmonell bypass (CPB). Det andra syftet med detta förslag är en pilot placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning som kommer att bedöma effekterna av tilläggsresveratrol hos diabetespatienter som genomgår CABG med CPB. Målet kommer att vara att bättre förstå inverkan av resveratrol på molekylära nyckelsignaler som bestämmer endotelfunktion, kalveolär sammansättning och funktion, samt cytoprotektiv signalering och svar i hjärtat.

De specifika syftena med detta förslag är att:

Syfte 1: Definiera den molekylära patologin för diabetes på hjärtceller och vävnader hos icke-diabetes- och diabetespatienter som genomgår kirurgisk revaskularisering. Vi kommer att bedöma effekterna av DM på endotelfunktion och skada, lipidomics, kaveolärt uttryck, stört receptoruttryck och neuregulinsignalering.

Syfte 2: Bestäm effekten av resveratrol på den mikrovaskulära funktionen hos diabetespatienter som genomgår kirurgisk revaskularisering. Genom en pilot randomiserad placebokontrollerad klinisk prövning kommer utredarna att utvärdera effekten av resveratrol på endotelskada vid tidpunkten för kardiopulmonell bypass, endotelfunktion och cellsignalering.

Denna studie kommer att främja vår förståelse av hur resveratrol påverkar patienter i en kontrollerad miljö, och kommer att möjliggöra en grundlig och fullständig undersökning av hur tillägget påverkar denna patientpopulation kliniskt och på molekylär nivå. Data kommer att informera om utvecklingen av större studier som undersöker fördelarna med resveratrol vid diabetes och metabolt syndrom. Slutligen kommer utredarnas framgångsrika slutförande av denna studie att informera studien om andra terapeutiska medel där direkta myokardeffekter övervägs.