Krótka interwałowa próba resweratrolu w chirurgii sercowo-naczyniowej (SIRT-CVS)

Pacjenci z cukrzycą i chorobami metabolicznymi, takimi jak otyłość, nadciśnienie i dyslipidemia, mają środowisko mięśnia sercowego, które powoduje dysfunkcję śródbłonka, zmieniony metabolizm i niewielki potencjał regeneracji przez terapie wewnętrzne lub zewnętrzne. Opierając się na pracach na modelach ludzkich chorób na zwierzętach i hodowlach komórkowych, kaweole, tratwy lipidowe znalezione na błonie komórkowej komórek śródbłonka i miocytów, są ważne w sygnalizacji komórkowej i metabolizmie. Rosnąca literatura sugeruje, że rozerwanie mikrodomen lipidowych błony w cukrzycy może prowadzić do zmienionej sygnalizacji, która przyczynia się do patologii układu sercowo-naczyniowego. Jedną z możliwych metod poprawy „zdrowia śródbłonka” serca może być normalizacja procesów metabolicznych i zmniejszenie sygnałów, które prowadzą do stanu zapalnego i szlaków prowadzących do zwłóknienia mięśnia sercowego. Daje to szansę na poprawę wyników u naszych pacjentów z cukrzycą i poprawę skuteczności przyszłych terapii mających na celu poprawę funkcji śródbłonka.

Resweratrol, polifenol występujący w dużych ilościach w czerwonym winie, aktywuje sirtuinę 1 (SIRT1), deacetylazę zależną od NAD+, która wpływa na różnorodne szlaki metaboliczne. Badania na hodowanych komórkach, małych modelach zwierzęcych i ludziach pokazują, że SIRT1 bierze udział w funkcji śródbłonka, biogenezie mitochondriów, produkcji insuliny, stanach zapalnych oraz homeostazie glukozy i lipidów. Procesy te są często zaburzone u pacjentów z cukrzycą i innymi chorobami metabolicznymi.

Główną hipotezą tej propozycji jest to, że molekularną patologię cukrzycy na śródbłonku serca można skorygować za pomocą doustnie suplementowanego resweratrolu.

Badacze proponują przetestowanie tej hipotezy, najpierw oceniając funkcję śródbłonka, sygnatury lipidomiczne i sygnalizację komórkową u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG) z krążeniem pozaustrojowym (CPB). Drugim celem tej propozycji jest pilotażowe, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie kliniczne, które oceni efekty suplementacji resweratrolu u pacjentów z cukrzycą poddawanych CABG z CPB. Celem będzie lepsze zrozumienie wpływu resweratrolu na kluczowe sygnały molekularne, które określają funkcję śródbłonka, budowę i funkcję kości łydkowych, a także sygnalizację i reakcje cytoprotekcyjne w sercu.

Szczegółowe cele niniejszego wniosku to:

Cel 1: Określenie patologii molekularnej cukrzycy na komórkach i tkankach serca u pacjentów bez cukrzycy iz cukrzycą poddawanych chirurgicznej rewaskularyzacji. Ocenimy wpływ DM na funkcję i uszkodzenia śródbłonka, lipidomikę, ekspresję kaweolarną, zakłóconą ekspresję receptora i sygnalizację neureguliny.

Cel 2: Określenie wpływu resweratrolu na czynność mikrokrążenia u chorych na cukrzycę poddawanych chirurgicznej rewaskularyzacji. Poprzez pilotażowe randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo badacze ocenią wpływ resweratrolu na uszkodzenie śródbłonka w czasie krążenia pozaustrojowego, funkcji śródbłonka i sygnalizacji komórkowej.

Badanie to pogłębi naszą wiedzę na temat wpływu resweratrolu na pacjentów w kontrolowanych warunkach i pozwoli na dokładne i pełne zbadanie, w jaki sposób suplement wpływa na tę populację pacjentów klinicznie i na poziomie molekularnym. Dane posłużą do opracowania większych badań oceniających korzyści płynące ze stosowania resweratrolu w leczeniu cukrzycy i zespołu metabolicznego. Wreszcie, pomyślne zakończenie tego badania przez badaczy będzie stanowić informację o badaniu innych środków terapeutycznych, w przypadku których rozważa się bezpośrednie działanie na mięsień sercowy.