Resveratrol-onderzoek met korte intervallen bij cardiovasculaire chirurgie (SIRT-CVS)

Patiënten met diabetes en metabole ziekten zoals obesitas, hypertensie en dyslipidemie hebben een myocardiale omgeving die resulteert in endotheliale disfunctie, veranderd metabolisme en weinig potentieel voor regeneratie door intrinsiek of extrinsiek geleverde therapieën. Gebaseerd op werk in dier- en celcultuurmodellen van ziekten bij de mens, zijn caveolae, lipide-opeenhopingen die worden aangetroffen op het celmembraan van endotheelcellen en myocyten, belangrijk bij celsignalering en metabolisme. Een groeiend aantal literatuur suggereert dat verstoring van de microdomeinen van membraanlipiden bij diabetes kan leiden tot veranderde signalering die bijdraagt ​​aan cardiovasculaire pathologie. Een mogelijke methode om de "endotheliale gezondheid" van het hart te verbeteren, zou kunnen zijn het normaliseren van metabole processen en het verminderen van signalen die leiden tot ontsteking en paden die leiden tot fibrose in het myocardium. Dit biedt een kans om de resultaten bij onze diabetespatiënten te verbeteren en het succes van toekomstige therapieën die gericht zijn op het verbeteren van de endotheliale functie te vergroten.

Resveratrol, een polyfenol dat overvloedig aanwezig is in rode wijn, activeert sirtuin 1 (SIRT1), een NAD+-afhankelijk deacetylase, dat een breed scala aan metabole routes beïnvloedt. Studies in gekweekte cellen, kleine diermodellen en mensen tonen aan dat SIRT1 betrokken is bij de endotheliale functie, mitochondriale biogenese, insulineproductie, ontsteking en homeostase van glucose en lipiden. Deze processen zijn vaak disfunctioneel bij patiënten met diabetes en andere stofwisselingsziekten.

De centrale hypothese van dit voorstel is dat moleculaire pathologie van diabetes op cardiaal endotheel kan worden gecorrigeerd met oraal aangevuld resveratrol.

De onderzoekers stellen voor om deze hypothese te testen door eerst de endotheliale functie, lipidomische handtekeningen en celsignalering te beoordelen bij patiënten met en zonder diabetes mellitus die coronaire bypass-transplantatie (CABG) ondergaan met cardiopulmonale bypass (CPB). Het tweede doel van dit voorstel is een pilot-placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische studie die de effecten zal beoordelen van aanvullende resveratrol bij diabetespatiënten die CABG met CPB ondergaan. Het doel zal zijn om de invloed van resveratrol op belangrijke moleculaire signalen die de endotheliale functie, calveolaire samenstelling en functie bepalen, evenals cytoprotectieve signalering en reacties in het hart beter te begrijpen.

De specifieke doelstellingen van dit voorstel zijn:

Doel 1: De moleculaire pathologie definiëren van diabetes op hartcellen en -weefsels bij niet-diabetici en diabetespatiënten die chirurgische revascularisatie ondergaan. We zullen de effecten van DM op endotheliale functie en schade, lipidomics, caveolaire expressie, verstoorde receptorexpressie en neuregulinesignalering beoordelen.

Doel 2: Bepaal het effect van resveratrol op de microvasculaire functie van diabetespatiënten die chirurgische revascularisatie ondergaan. Door middel van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische pilotstudie zullen de onderzoekers het effect van resveratrol op endotheliale schade op het moment van cardiopulmonale bypass, endotheliale functie en celsignalering evalueren.

Deze studie zal ons begrip vergroten van de invloed van resveratrol op patiënten in een gecontroleerde omgeving, en zal een grondig en volledig onderzoek mogelijk maken van hoe het supplement deze patiëntenpopulatie klinisch en op moleculair niveau beïnvloedt. De gegevens zullen de ontwikkeling van grotere onderzoeken naar de voordelen van resveratrol bij diabetes en het metabool syndroom ondersteunen. Ten slotte zal de succesvolle afronding van deze studie door de onderzoekers de studie van andere therapieën informeren waarbij directe myocardiale effecten worden overwogen.