Posouzení lékových interakcí Goldenseal pomocí přístupu sondy a drogového koktejlu

Mnoho skupin pacientů často doplňuje své farmakoterapeutické režimy o bylinné a jiné přírodní produkty (NP), což vyvolává obavy z nežádoucích interakcí s konvenčními léky. Na rozdíl od lékových interakcí neexistují přísná doporučení pro hodnocení rizika interakcí NP-lék. V září 2015 bylo vytvořeno Centrum excelence pro výzkum interakcí přírodních produktů a léčiv (NaPDI) financované NIH (U54 AT008909). Posláním Centra NaPDI je poskytovat vedoucí postavení v identifikaci, hodnocení a šíření potenciálních klinicky významných farmakokinetických interakcí NP-léčiva. Jedním zastřešujícím cílem centra je vyvinout soubor doporučených přístupů, které by výzkumníky vedly ke správnému provádění studií interakcí NP-léky. Tyto doporučené přístupy budou založeny na výsledcích vytvořených ze série interakčních projektů, které budou zahrnovat mechanické lidské in vitro a klinické studie zaměřené na čtyři pečlivě vybrané vysoce prioritní NP.

Pomocí systematického přístupu vybralo Centrum NaPDI čtyři vysoce prioritní NP jako precipitátory interakcí NP-lék. Jedním z těchto NP je zlatobýl, který se obvykle používá k samoléčbě příznaků běžného nachlazení, stejně jako četných zažívacích poruch, a to jak v samostatném extraktu, tak v kombinaci s jinými NP, zejména Echinacea spp. Mezi hlavní složky zlatobýlu patří isochinolinové alkaloidy berberin, hydrastin a hydrastinin. Tyto složky obsahují methylendioxyfenylový kruh, „strukturální výstrahu“, která může vést k nevratné inhibici enzymů metabolizujících léky, zejména cytochromů P450 (CYP). Klinické studie zahrnující zdravé dobrovolníky skutečně prokázaly, že ve srovnání s výchozí hodnotou (absence zlatobýlu) byly aktivity CYP2D6 a CYP3A sníženy o 40–60 % po podávání ~1 g extraktu z zlatobýlu třikrát denně po dobu 14 nebo 28 dnů.

Ve srovnání s CYP jsou účinky produktů ze zlatobýlu na přenašeče léků nedostatečně prozkoumány, zejména u lidských subjektů. „Koktejl“ sestávající z „sondových“ lékových substrátů pro CYP a transportéry je účinným, nákladově efektivním prostředkem pro zkoumání účinků precipitačního léku nebo NP na farmakokinetiku více objektových léků současně. Tyto koktejly jsou často používány jak akademickou obcí, tak farmaceutickým průmyslem k testování interakčního potenciálu nových chemických entit, jejichž výsledky jsou často zahrnuty do štítků léků. Pro CYP existuje řada koktejlů, které byly úspěšně používány v posledních 20 a více letech. Nedávno byl popsán transportní koktejl, který se skládá ze sondových léků furosemid [organický aniontový transportér (OAT)1 a substrát OAT3], metformin [(organický kationtový transportér 2, protein vytlačující více léčiv a toxinů (MATE)1 a substrát MATE2-K) ] a rosuvastatin [polypeptid transportující organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3 a proteinový substrát rezistence rakoviny prsu].

Na základě četných vědeckých nedostatků s ohledem na běžně používaný NP je účelem této studie na zdravých dobrovolnících posoudit inhibiční účinky dobře charakterizovaného produktu ze zlatobýlu na farmakokinetiku výše uvedených transportních sond; bude zahrnuta sonda CYP3A midazolam, která bude sloužit jako cílový lék pozitivní kontroly. Výsledky budou použity k vývoji (1) doporučeného přístupu týkajícího se designu klinických studií interakcí NP-léčivé látky a (2) matematických modelů, které lze použít k predikci rizika potenciálních interakcí sražených zlatobýlem s léky, jejichž farmakokinetika je ovlivněna CYP3A a /nebo transportéry.