Оценка взаимодействия желтокореня с лекарственными препаратами с использованием подхода коктейля с пробным лекарством

Многие группы пациентов часто дополняют свои фармакотерапевтические схемы травяными и другими натуральными продуктами (НП), что вызывает опасения по поводу неблагоприятного взаимодействия с обычными лекарствами. В отличие от лекарственных взаимодействий, строгих рекомендаций по оценке риска взаимодействия NP с лекарственными средствами не существует. В сентябре 2015 года был создан Центр передового опыта исследований взаимодействия натуральных продуктов и лекарств (NaPDI), финансируемый NIH (U54 AT008909). Миссия Центра NaPDI состоит в том, чтобы обеспечить лидерство в идентификации, оценке и распространении потенциальных клинически значимых фармакокинетических взаимодействий NP с лекарственными средствами. Одной из важнейших целей Центра является разработка набора рекомендуемых подходов, которые помогут исследователям правильно проводить исследования взаимодействия NP с лекарственными средствами. Эти рекомендуемые подходы будут основаны на результатах, полученных в результате серии проектов взаимодействия, которые будут включать механистические исследования человека in vitro и клинические исследования, сосредоточенные на четырех тщательно отобранных высокоприоритетных NP.

Используя систематический подход, центр NaPDI выбрал четыре высокоприоритетных NP в качестве преципитантов взаимодействия NP с лекарственными средствами. Одним из таких NP является желтокорень, который обычно используется для самостоятельного лечения симптомов простуды, а также многочисленных расстройств пищеварения, как в виде отдельного экстракта, так и в сочетании с другими NP, особенно Echinacea spp. Основные составляющие желтокорня включают изохинолиновые алкалоиды берберин, гидрастин и гидрастинин. Эти компоненты содержат метилендиоксифенильное кольцо, «структурное предупреждение», которое может привести к необратимому ингибированию ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, особенно цитохромов P450 (CYP). Действительно, клинические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что по сравнению с исходным уровнем (отсутствие желтокорня) активность CYP2D6 и CYP3A была снижена на 40-60% после приема ~1 г экстракта желтокорня три раза в день в течение 14 или 28 дней.

По сравнению с CYP, влияние продуктов желтокорня на переносчики лекарств недостаточно изучено, особенно у людей. «Коктейль», состоящий из «пробных» лекарственных субстратов для CYP и транспортеров, является эффективным и экономичным средством для изучения эффектов преципитирующего препарата или NP на фармакокинетику нескольких целевых препаратов одновременно. Такие коктейли часто используются как академическими кругами, так и фармацевтической промышленностью для проверки потенциала взаимодействия новых химических соединений, результаты которых часто включаются в этикетки лекарств. Для CYP существует ряд коктейлей, которые успешно использовались в течение последних 20 с лишним лет. Недавно был описан транспортный коктейль, который состоит из пробных препаратов фуросемида [переносчик органических анионов (OAT)1 и субстрат OAT3], метформина [(переносчик органических катионов 2, мультилекарственный и токсинный экструзионный белок (MATE)1 и субстрат MATE2-K) ] и розувастатин [полипептид, транспортирующий органические анионы (OATP) 1B1, OATP1B3, и белковый субстрат устойчивости к раку молочной железы].

Основываясь на многочисленных научных пробелах в отношении широко используемых NP, цель этого исследования на здоровых добровольцах состоит в том, чтобы оценить ингибирующие эффекты хорошо охарактеризованного продукта желтокорня на фармакокинетику вышеупомянутых транспортных пробных препаратов; мидазолам, зонд CYP3A, будет включен в качестве лекарственного средства положительного контроля. Результаты будут использованы для разработки (1) рекомендуемого подхода в отношении дизайна клинических исследований взаимодействий NP с лекарственными средствами и (2) математических моделей, которые можно использовать для прогнозирования риска потенциальных взаимодействий желтокорня с препаратами, на фармакокинетику которых влияют CYP3A и /или транспортеры.