Vurdering af Goldenseal-lægemiddelinteraktioner ved hjælp af en probe-drug-cocktailmetode

Mange patientgrupper supplerer ofte deres farmakoterapeutiske regimer med naturlægemidler og andre naturlige produkter (NP'er), hvilket vækker bekymring for uønskede interaktioner med konventionelle lægemidler. I modsætning til lægemiddelinteraktioner eksisterer der ikke strenge retningslinjer for vurdering af risikoen for NP-lægemiddelinteraktioner. Det NIH-finansierede Center of Excellence for Natural Product-Drug Interaction Research (NaPDI) (U54 AT008909) blev oprettet i september 2015. Missionen for NaPDI Center er at give lederskab i identifikation, evaluering og formidling af potentielle klinisk signifikante farmakokinetiske NP-lægemiddelinteraktioner. Et overordnet mål for centret er at udvikle et sæt anbefalede tilgange til at vejlede forskere i den korrekte gennemførelse af NP-lægemiddelinteraktionsundersøgelser. Disse anbefalede tilgange vil være baseret på resultater genereret fra en række interaktionsprojekter, der vil omfatte mekanistiske menneskelige in vitro- og kliniske undersøgelser med fokus på fire omhyggeligt udvalgte højprioritets-NP'er.

Ved hjælp af en systematisk tilgang valgte NaPDI-centret fire højprioriterede NP'er som præcipitanter af NP-lægemiddelinteraktioner. En af disse NP'er er goldenseal, som typisk bruges til at behandle symptomer på almindelig forkølelse såvel som adskillige fordøjelsesforstyrrelser, både som et enkelt ekstrakt og i kombination med andre NP'er, især Echinacea spp. Hovedbestanddele af goldenseal omfatter isoquinolinalkaloiderne berberin, hydrastin og hydrastinin. Disse bestanddele indeholder en methylendioxyphenylring, en "strukturel alarm", der kan føre til irreversibel hæmning af lægemiddelmetaboliserende enzymer, især cytochromerne P450 (CYP'er). Faktisk viste kliniske undersøgelser med raske frivillige, at sammenlignet med baseline (fravær af goldenseal) blev CYP2D6- og CYP3A-aktiviteter reduceret med 40-60 % efter administration af ~1 g af et goldenseal-ekstrakt tre gange dagligt i 14 eller 28 dage.

Sammenlignet med CYP'erne er virkningerne af goldenseal-produkter på lægemiddeltransportører undersøgt, især hos mennesker. En 'cocktail' bestående af 'probe'-lægemiddelsubstrater for CYP'er og transportører er et effektivt, omkostningseffektivt middel til at undersøge virkningerne af et præcipiterende lægemiddel eller NP på farmakokinetikken af ​​flere objektlægemidler samtidigt. Sådanne cocktails bruges ofte af både den akademiske verden og den farmaceutiske industri til at teste for interaktionspotentialet af nye kemiske enheder, hvis resultater ofte er inkluderet i lægemiddeletiketter. Der findes en række cocktails til CYP'erne og er blevet brugt med succes i løbet af de sidste 20+ år. En transportørcocktail blev beskrevet for nylig, der består af probelægemidlerne furosemid [organisk aniontransportør (OAT)1 og OAT3-substrat], metformin [(organisk kationtransportør 2, multilægemiddel- og toksinekstruderingsprotein (MATE)1 og MATE2-K-substrat) ], og rosuvastatin [organisk aniontransporterende polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3 og brystkræftresistensproteinsubstrat].

Baseret på de mange videnskabelige huller med hensyn til en almindeligt anvendt NP, er formålet med dette sunde frivillige studie at vurdere de hæmmende virkninger af et velkarakteriseret goldenseal produkt på farmakokinetikken af ​​de førnævnte transporter probe-lægemidler; CYP3A-sonden midazolam vil blive inkluderet for at tjene som et positivt kontrolobjektlægemiddel. Resultaterne vil blive brugt til at udvikle (1) en anbefalet tilgang til klinisk undersøgelsesdesign af NP-lægemiddelinteraktioner og (2) matematiske modeller, der kan bruges til at forudsige risikoen for potentielle goldenseal-udfældede interaktioner med lægemidler, hvis farmakokinetik er påvirket af CYP3A og /eller transportører.