Ocena interakcji leków z Goldenseal za pomocą sondy z koktajlem narkotykowym

Wiele grup pacjentów często uzupełnia swoje schematy farmakoterapeutyczne produktami ziołowymi i innymi naturalnymi produktami (NP), co budzi obawy o niepożądane interakcje z lekami konwencjonalnymi. W przeciwieństwie do interakcji lek-lek, nie istnieją rygorystyczne wytyczne dotyczące oceny ryzyka interakcji NP-lek. Finansowane przez NIH Centrum Doskonałości Badań nad Interakcjami Produktów Naturalnych z Lekami (NaPDI) (U54 AT008909) zostało utworzone we wrześniu 2015 roku. Misją Centrum NaPDI jest zapewnienie przywództwa w identyfikacji, ocenie i rozpowszechnianiu potencjalnie istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych NP-leków. Jednym z nadrzędnych celów Centrum jest opracowanie zestawu zalecanych podejść, które pomogą naukowcom we właściwym prowadzeniu badań interakcji NP-lek. Te zalecane podejścia będą oparte na wynikach uzyskanych z serii projektów interakcji, które obejmą mechanistyczne ludzkie badania in vitro i kliniczne skupione na czterech starannie wybranych nanocząstkach o wysokim priorytecie.

Korzystając z systematycznego podejścia, Centrum NaPDI wybrało cztery NP o wysokim priorytecie jako czynniki wytrącające interakcje NP-lek. Jednym z takich NP jest gorzknik kanadyjski, który jest zwykle stosowany do samodzielnego leczenia objawów przeziębienia, a także licznych zaburzeń trawiennych, zarówno jako pojedynczy ekstrakt, jak iw połączeniu z innymi NP, zwłaszcza Echinacea spp. Główne składniki goldenseal obejmują alkaloidy izochinolinowe berberynę, hydrastynę i hydrastyninę. Składniki te zawierają pierścień metylenodioksyfenylowy, „alarm strukturalny”, który może prowadzić do nieodwracalnego hamowania enzymów metabolizujących leki, zwłaszcza cytochromów P450 (CYP). Rzeczywiście, badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że w porównaniu do stanu wyjściowego (brak gorzknika kanadyjskiego), aktywność CYP2D6 i CYP3A była zmniejszona o 40-60% po podaniu ~1 g ekstraktu z gorzknika kanadyjskiego trzy razy dziennie przez 14 lub 28 dni.

W porównaniu z CYP, wpływ produktów z goldenseal na transportery leków jest słabo zbadany, szczególnie u ludzi. „Koktajl” składający się z „sondujących” substratów leków dla CYP i transporterów jest skutecznym i opłacalnym sposobem badania wpływu leku wytrącającego lub NP na farmakokinetykę wielu leków obiektowych jednocześnie. Takie koktajle są często używane zarówno przez środowisko akademickie, jak i przemysł farmaceutyczny do testowania potencjału interakcji nowych związków chemicznych, których wyniki są często umieszczane na etykietach leków. Istnieje wiele koktajli dla CYP, które były z powodzeniem stosowane przez ponad 20 lat. Niedawno opisano koktajl transporterów, który składa się z leków sondujących furosemidu [transporter anionów organicznych (OAT)1 i substrat OAT3], metforminy [(transporter kationów organicznych 2, białko ekstruzji wielu leków i toksyn (MATE)1 oraz substrat MATE2-K) ] i rozuwastatyna [polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP)1B1, OATP1B3 i substrat białka oporności raka piersi].

W oparciu o liczne luki naukowe w odniesieniu do powszechnie stosowanego NP, celem tego badania zdrowych ochotników jest ocena wpływu hamującego dobrze scharakteryzowanego produktu z goldenseal na farmakokinetykę wyżej wymienionych leków sondujących transportery; zostanie włączony midazolam będący sondą CYP3A, aby służył jako lek będący obiektem kontroli pozytywnej. Wyniki zostaną wykorzystane do opracowania (1) zalecanego podejścia dotyczącego projektowania badań klinicznych interakcji NP-lek oraz (2) modeli matematycznych, które można wykorzystać do przewidywania ryzyka potencjalnych interakcji wytrącanych przez goldenseal z lekami, na których farmakokinetykę wpływa CYP3A i /lub transporterów.