Avaliação das interações medicamentosas do Goldenseal usando uma abordagem de coquetel de medicamentos de sondagem

Muitos grupos de pacientes frequentemente complementam seus regimes farmacoterapêuticos com ervas e outros produtos naturais (NPs), levantando a preocupação com as interações adversas com drogas convencionais. Ao contrário das interações medicamentosas, não existem diretrizes rigorosas para avaliar o risco de interações medicamentosas NP. O Centro de Excelência financiado pelo NIH para Pesquisa de Interação Medicamento-Produto Natural (NaPDI) (U54 AT008909) foi criado em setembro de 2015. A missão do NaPDI Center é fornecer liderança na identificação, avaliação e disseminação de potenciais interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas. Um objetivo abrangente do Centro é desenvolver um conjunto de Abordagens Recomendadas para orientar os pesquisadores na condução adequada dos estudos de interação medicamentosa NP. Essas Abordagens Recomendadas serão baseadas nos resultados gerados a partir de uma série de Projetos de Interação que incluirão estudos mecanísticos humanos in vitro e clínicos focados em quatro NPs de alta prioridade cuidadosamente selecionados.

Usando uma abordagem sistemática, o Centro NaPDI selecionou quatro NPs de alta prioridade como precipitantes de interações medicamentosas NP. Um desses NPs é o goldenseal, que normalmente é usado para tratar os sintomas do resfriado comum, bem como vários distúrbios digestivos, tanto como um único extrato quanto em combinação com outros NPs, particularmente Echinacea spp. Os principais constituintes do goldenseal incluem os alcaloides isoquinolínicos berberina, hidrastina e hidrastina. Esses constituintes contêm um anel metilenodioxifenil, um 'alerta estrutural' que pode levar à inibição irreversível de enzimas metabolizadoras de drogas, particularmente os citocromos P450 (CYPs). De fato, estudos clínicos envolvendo voluntários saudáveis ​​demonstraram que, em comparação com a linha de base (ausência de goldenseal), as atividades de CYP2D6 e CYP3A foram reduzidas em 40-60% após a administração de ~ 1 g de extrato de goldenseal três vezes ao dia por 14 ou 28 dias.

Em comparação com os CYPs, os efeitos dos produtos goldenseal nos transportadores de drogas são pouco estudados, particularmente em seres humanos. Um 'coquetel' consistindo de substratos de droga 'sonda' para CYPs e transportadores é um meio eficiente e econômico para examinar os efeitos de uma droga precipitante ou NP na farmacocinética de drogas de múltiplos objetos simultaneamente. Esses coquetéis são frequentemente usados ​​tanto pela academia quanto pela indústria farmacêutica para testar o potencial de interação de novas entidades químicas, cujos resultados são frequentemente incluídos nos rótulos dos medicamentos. Vários coquetéis existem para os CYPs e têm sido usados ​​com sucesso nos últimos 20 anos. Recentemente, foi descrito um coquetel de transportadores que consiste nas drogas sonda furosemida [transportador de ânions orgânicos (OAT)1 e substrato OAT3], metformina [(transportador de cátions orgânicos 2, proteína de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE)1 e substrato MATE2-K) ], e rosuvastatina [polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1, OATP1B3 e substrato de proteína de resistência ao câncer de mama].

Com base nas múltiplas lacunas científicas em relação a um NP comumente usado, o objetivo deste estudo voluntário saudável é avaliar os efeitos inibitórios de um produto goldenseal bem caracterizado na farmacocinética das drogas de sonda transportadora mencionadas; a sonda CYP3A midazolam será incluída para servir como uma droga objeto de controle positivo. Os resultados serão usados ​​para desenvolver (1) uma Abordagem Recomendada em relação ao projeto de estudo clínico de interações medicamentosas NP e (2) modelos matemáticos que podem ser usados ​​para prever o risco de possíveis interações precipitadas por goldenseal com medicamentos cuja farmacocinética é influenciada por CYP3A e /ou transportadores.