Beoordeling van Goldenseal-geneesmiddelinteracties met behulp van een probe-medicijncocktailbenadering

Veel patiëntengroepen vullen hun farmacotherapeutische regimes vaak aan met kruiden en andere natuurlijke producten (NP's), wat aanleiding geeft tot bezorgdheid over nadelige interacties met conventionele geneesmiddelen. In tegenstelling tot interacties tussen geneesmiddelen, bestaan ​​er geen strikte richtlijnen voor het beoordelen van het risico van interacties tussen NP en geneesmiddelen. Het door de NIH gefinancierde Centre of Excellence for Natural Product-Drug Interaction (NaPDI) Research (U54 AT008909) werd opgericht in september 2015. De missie van het NaPDI-centrum is om leiding te geven bij de identificatie, evaluatie en verspreiding van potentiële klinisch significante farmacokinetische NP-geneesmiddelinteracties. Een overkoepelend doel van het centrum is het ontwikkelen van een reeks aanbevolen benaderingen om onderzoekers te begeleiden bij het correct uitvoeren van NP-geneesmiddelinteractiestudies. Deze aanbevolen benaderingen zullen gebaseerd zijn op de resultaten van een reeks interactieprojecten, waaronder mechanistische menselijke in-vitro- en klinische studies gericht op vier zorgvuldig geselecteerde NP's met hoge prioriteit.

Met behulp van een systematische aanpak selecteerde het NaPDI-centrum vier NP's met hoge prioriteit als precipitanten van NP-geneesmiddelinteracties. Een van deze NP's is goldenseal, dat doorgaans wordt gebruikt om symptomen van verkoudheid zelf te behandelen, evenals tal van spijsverteringsstoornissen, zowel als een enkel extract als in combinatie met andere NP's, met name Echinacea spp. De belangrijkste bestanddelen van goldenseal zijn de isochinoline-alkaloïden berberine, hydrastine en hydrastinine. Deze bestanddelen bevatten een methyleendioxyfenylring, een 'structurele waarschuwing' die kan leiden tot onomkeerbare remming van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, met name de cytochromen P450 (CYP's). Klinische onderzoeken met gezonde vrijwilligers toonden inderdaad aan dat, vergeleken met de uitgangswaarde (afwezigheid van goldenseal), de CYP2D6- en CYP3A-activiteiten met 40-60% waren verminderd na toediening van ~1 g van een goldenseal-extract driemaal daags gedurende 14 of 28 dagen.

In vergelijking met de CYP's zijn de effecten van goldenseal-producten op medicijntransporters onvoldoende bestudeerd, vooral bij mensen. Een 'cocktail' bestaande uit 'probe'-medicijnsubstraten voor CYP's en transporters is een efficiënte, kosteneffectieve manier om de effecten van een precipitant-medicijn of NP op de farmacokinetiek van meerdere objectgeneesmiddelen tegelijkertijd te onderzoeken. Dergelijke cocktails worden vaak gebruikt door zowel de academische wereld als de farmaceutische industrie om te testen op het interactiepotentieel van nieuwe chemische entiteiten, waarvan de resultaten vaak op medicijnetiketten worden vermeld. Er bestaan ​​​​een aantal cocktails voor de CYP's en deze zijn de afgelopen 20+ jaar met succes gebruikt. Onlangs is een transportercocktail beschreven die bestaat uit de probe-geneesmiddelen furosemide [organische aniontransporter (OAT)1 en OAT3-substraat], metformine [(organische kationtransporter 2, multidrug en toxine-extrusie-eiwit (MATE)1 en MATE2-K-substraat) ] en rosuvastatine [organisch aniontransporterend polypeptide (OATP) 1B1, OATP1B3 en substraat voor borstkankerresistentie].

Op basis van de vele wetenschappelijke hiaten met betrekking tot een veelgebruikte NP, is het doel van deze studie met gezonde vrijwilligers om de remmende effecten van een goed gekarakteriseerd goldenseal-product op de farmacokinetiek van de bovengenoemde transporter-probegeneesmiddelen te beoordelen; de CYP3A-sonde midazolam zal worden opgenomen om te dienen als een geneesmiddel voor positieve controleobjecten. De resultaten zullen worden gebruikt om (1) een aanbevolen aanpak te ontwikkelen met betrekking tot de opzet van klinische studies van NP-geneesmiddelinteracties en (2) wiskundige modellen die kunnen worden gebruikt om het risico te voorspellen van mogelijke door goldenseal geprecipiteerde interacties met geneesmiddelen waarvan de farmacokinetiek wordt beïnvloed door CYP3A en /of vervoerders.