Vurdere Goldenseal-legemiddelinteraksjoner ved å bruke en probe medikamentcocktail-metode

Mange pasientgrupper supplerer ofte sine farmakoterapeutiske kurer med urter og andre naturlige produkter (NP), noe som vekker bekymring for uønskede interaksjoner med konvensjonelle legemidler. I motsetning til legemiddelinteraksjoner, eksisterer det ikke strenge retningslinjer for vurdering av risikoen for NP-legemiddelinteraksjoner. Det NIH-finansierte Center of Excellence for Natural Product-Drug Interaction (NaPDI) Research (U54 AT008909) ble opprettet i september 2015. Oppdraget til NaPDI-senteret er å gi lederskap i identifisering, evaluering og formidling av potensielle klinisk signifikante farmakokinetiske NP-medikamentinteraksjoner. Et overordnet mål for senteret er å utvikle et sett med anbefalte tilnærminger for å veilede forskere i riktig gjennomføring av NP-legemiddelinteraksjonsstudier. Disse anbefalte tilnærmingene vil være basert på resultater generert fra en serie interaksjonsprosjekter som vil inkludere mekanistiske menneskelige in vitro og kliniske studier fokusert på fire nøye utvalgte høyprioriterte NP-er.

Ved å bruke en systematisk tilnærming valgte NaPDI-senteret fire høyprioriterte NP-er som utløser av NP-legemiddelinteraksjoner. En av disse NP-ene er goldenseal, som vanligvis brukes til å behandle symptomer på forkjølelse, så vel som en rekke fordøyelsessykdommer, både som et enkelt ekstrakt og i kombinasjon med andre NP-er, spesielt Echinacea spp. Hovedbestanddeler av goldenseal inkluderer isokinolinalkaloidene berberin, hydrastin og hydrastinin. Disse komponentene inneholder en metylendioksyfenylring, et "strukturelt varsel" som kan føre til irreversibel hemming av legemiddelmetaboliserende enzymer, spesielt cytokromene P450 (CYP). Faktisk viste kliniske studier som involverte friske frivillige at sammenlignet med baseline (fravær av goldenseal), ble CYP2D6- og CYP3A-aktivitetene redusert med 40-60 % etter administrering av ~1 g av et goldenseal-ekstrakt tre ganger daglig i 14 eller 28 dager.

Sammenlignet med CYP-er er effekten av goldenseal-produkter på medikamenttransportører understudert, spesielt hos mennesker. En 'cocktail' bestående av 'probe' medikamentsubstrater for CYP-er og transportører er et effektivt og kostnadseffektivt middel for å undersøke effekten av et utfellende medikament eller NP på farmakokinetikken til flere objektmedisiner samtidig. Slike cocktailer brukes ofte av både akademia og farmasøytisk industri for å teste for interaksjonspotensialet til nye kjemiske enheter, hvis resultater ofte er inkludert i legemiddeletiketter. En rekke cocktailer finnes for CYP-ene og har blitt brukt med suksess de siste 20+ årene. En transportørcocktail ble nylig beskrevet som består av probemedikamentene furosemid [organisk aniontransportør (OAT)1 og OAT3-substrat], metformin [(organisk kationtransportør 2, multimedikament- og toksinekstruderingsprotein (MATE)1 og MATE2-K-substrat) ], og rosuvastatin [organisk aniontransporterende polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3 og brystkreftresistensproteinsubstrat].

Basert på de mange vitenskapelige gapene med hensyn til en vanlig brukt NP, er formålet med denne studien av sunne frivillige å vurdere de hemmende effektene av et velkarakterisert goldenseal-produkt på farmakokinetikken til de nevnte transportørprobe-medikamentene; CYP3A-sonden midazolam vil bli inkludert for å tjene som et positivt kontrollobjekt. Resultatene vil bli brukt til å utvikle (1) en anbefalt tilnærming angående klinisk studiedesign av NP-legemiddelinteraksjoner og (2) matematiske modeller som kan brukes til å forutsi risikoen for potensielle goldenseal-utfelte interaksjoner med legemidler hvis farmakokinetikk er påvirket av CYP3A og /eller transportører.