Evaluación de las interacciones del fármaco-sello de oro mediante un enfoque combinado de fármacos de sondeo

Muchos grupos de pacientes a menudo complementan sus regímenes farmacoterapéuticos con hierbas y otros productos naturales (NP), lo que genera preocupación por las interacciones adversas con los medicamentos convencionales. A diferencia de las interacciones fármaco-fármaco, no existen directrices rigurosas para evaluar el riesgo de interacciones NP-fármaco. El Centro de excelencia para la investigación de la interacción entre productos naturales y fármacos (NaPDI) financiado por los NIH (U54 AT008909) se creó en septiembre de 2015. La misión del Centro NaPDI es brindar liderazgo en la identificación, evaluación y difusión de posibles interacciones farmacocinéticas NP-fármaco clínicamente significativas. Un objetivo general del Centro es desarrollar un conjunto de Enfoques Recomendados para guiar a los investigadores en la realización adecuada de estudios de interacción entre NP y fármacos. Estos enfoques recomendados se basarán en los resultados generados a partir de una serie de proyectos de interacción que incluirán estudios mecanísticos humanos in vitro y clínicos centrados en cuatro NP de alta prioridad cuidadosamente seleccionadas.

Utilizando un enfoque sistemático, el Centro NaPDI seleccionó cuatro NP de alta prioridad como precipitantes de las interacciones NP-fármaco. Una de estas NP es el sello de oro, que se suele utilizar para el autotratamiento de los síntomas del resfriado común, así como de numerosos trastornos digestivos, tanto en extracto único como en combinación con otras NP, en particular Echinacea spp. Los componentes principales del sello de oro incluyen los alcaloides de isoquinolina berberina, hidrastina e hidrastina. Estos componentes contienen un anillo de metilendioxifenilo, una "alerta estructural" que puede conducir a la inhibición irreversible de las enzimas que metabolizan los fármacos, en particular los citocromos P450 (CYP). De hecho, los estudios clínicos con voluntarios sanos demostraron que, en comparación con el valor inicial (ausencia de sello de oro), las actividades de CYP2D6 y CYP3A se redujeron en un 40-60 % después de la administración de ~1 g de un extracto de sello de oro tres veces al día durante 14 o 28 días.

En comparación con los CYP, los efectos de los productos del sello de oro sobre los transportadores de fármacos están poco estudiados, particularmente en sujetos humanos. Un 'cóctel' que consta de sustratos de fármaco 'sonda' para CYP y transportadores es un medio eficiente y rentable para examinar los efectos de un fármaco precipitante o NP en la farmacocinética de múltiples fármacos objeto simultáneamente. Estos cócteles son utilizados con frecuencia tanto por la academia como por la industria farmacéutica para probar el potencial de interacción de nuevas entidades químicas, cuyos resultados a menudo se incluyen en las etiquetas de los medicamentos. Existen varios cócteles para los CYP y se han utilizado con éxito durante los últimos 20 años o más. Recientemente se describió un cóctel de transportadores que consta de los fármacos de prueba furosemida [transportador de aniones orgánicos (OAT)1 y sustrato OAT3], metformina [(transportador de cationes orgánicos 2, proteína de extrusión de toxinas y multifármacos (MATE)1 y sustrato MATE2-K) ] y rosuvastatina [polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP1B3 y sustrato proteico resistente al cáncer de mama].

Sobre la base de las múltiples lagunas científicas con respecto a un NP de uso común, el objetivo de este estudio en voluntarios sanos es evaluar los efectos inhibidores de un producto de sello de oro bien caracterizado sobre la farmacocinética de los fármacos de sonda transportadora antes mencionados; la sonda CYP3A midazolam se incluirá para servir como fármaco objeto de control positivo. Los resultados se utilizarán para desarrollar (1) un enfoque recomendado con respecto al diseño de estudios clínicos de interacciones NP-fármacos y (2) modelos matemáticos que se pueden utilizar para predecir el riesgo de posibles interacciones precipitadas por el sello de oro con fármacos cuya farmacocinética está influenciada por CYP3A y /o transportadores.