Valutazione delle interazioni Goldenseal-farmaco utilizzando un approccio con cocktail di farmaci sonda

Molti gruppi di pazienti spesso integrano i loro regimi farmacoterapeutici con prodotti a base di erbe e altri prodotti naturali (NP), sollevando preoccupazione per le interazioni avverse con i farmaci convenzionali. A differenza delle interazioni farmaco-farmaco, non esistono linee guida rigorose per la valutazione del rischio di interazioni NP-farmaco. Il Centro di eccellenza finanziato dal NIH per la ricerca sull'interazione tra prodotti naturali e farmaci (NaPDI) (U54 AT008909) è stato creato a settembre 2015. La missione del Centro NaPDI è fornire la leadership nell'identificazione, valutazione e diffusione di potenziali interazioni farmacocinetiche NP-farmaco clinicamente significative. Uno degli obiettivi generali del Centro è quello di sviluppare una serie di approcci raccomandati per guidare i ricercatori nella corretta conduzione degli studi di interazione farmaco-NP. Questi approcci raccomandati si baseranno sui risultati generati da una serie di progetti di interazione che includeranno studi meccanicistici umani in vitro e clinici incentrati su quattro NP ad alta priorità accuratamente selezionati.

Usando un approccio sistematico, il Centro NaPDI ha selezionato quattro NP ad alta priorità come precipitanti delle interazioni NP-farmaco. Una di queste NP è goldenseal, che viene tipicamente utilizzata per l'auto-trattamento dei sintomi del raffreddore comune, nonché di numerosi disturbi digestivi, sia come singolo estratto che in combinazione con altre NP, in particolare Echinacea spp. I principali costituenti di goldenseal includono gli alcaloidi isochinolina berberina, idrastina e idrastinina. Questi costituenti contengono un anello metilendiossifenile, un "allarme strutturale" che può portare a un'inibizione irreversibile degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in particolare i citocromi P450 (CYP). In effetti, studi clinici condotti su volontari sani hanno dimostrato che, rispetto al basale (assenza di goldenseal), le attività di CYP2D6 e CYP3A sono state ridotte del 40-60% dopo la somministrazione di ~ 1 g di un estratto di goldenseal tre volte al giorno per 14 o 28 giorni.

Rispetto ai CYP, gli effetti dei prodotti goldenseal sui trasportatori di farmaci sono poco studiati, in particolare nei soggetti umani. Un "cocktail" costituito da substrati di farmaci "sonda" per CYP e trasportatori è un mezzo efficiente ed economico per esaminare contemporaneamente gli effetti di un farmaco precipitante o NP sulla farmacocinetica di più farmaci oggetto. Tali cocktail sono usati frequentemente sia dal mondo accademico che dall'industria farmaceutica per testare il potenziale di interazione di nuove entità chimiche, i cui risultati sono spesso inclusi nelle etichette dei farmaci. Esistono numerosi cocktail per i CYP e sono stati utilizzati con successo negli ultimi 20 anni. Recentemente è stato descritto un cocktail di trasportatori costituito dai farmaci sonda furosemide [trasportatore di anioni organici (OAT)1 e substrato OAT3], metformina [(trasportatore di cationi organici 2, proteina di estrusione di più farmaci e tossine (MATE)1 e substrato MATE2-K) ], e rosuvastatina [polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3 e substrato proteico di resistenza del cancro al seno].

Sulla base delle molteplici lacune scientifiche rispetto a un NP comunemente usato, lo scopo di questo studio su volontari sani è valutare gli effetti inibitori di un prodotto goldenseal ben caratterizzato sulla farmacocinetica dei suddetti farmaci sonda trasportatore; la sonda CYP3A midazolam sarà inclusa per fungere da farmaco oggetto di controllo positivo. I risultati saranno utilizzati per sviluppare (1) un approccio raccomandato relativo alla progettazione dello studio clinico delle interazioni NP-farmaco e (2) modelli matematici che possono essere utilizzati per prevedere il rischio di potenziali interazioni precipitate da goldenseal con farmaci la cui farmacocinetica è influenzata da CYP3A e /o trasportatori.