Bewertung der Wechselwirkungen zwischen Gelbwurzel und Arzneimitteln mit einem Sonden-Medikamentencocktail-Ansatz

Viele Patientengruppen ergänzen ihre pharmakotherapeutischen Schemata häufig mit pflanzlichen und anderen Naturprodukten (NPs), was Bedenken hinsichtlich unerwünschter Wechselwirkungen mit herkömmlichen Arzneimitteln aufkommen lässt. Anders als bei Arzneimittelwechselwirkungen gibt es keine strengen Richtlinien zur Risikobewertung von NP-Arzneimittelwechselwirkungen. Das NIH-finanzierte Center of Excellence for Natural Product-Drug Interaction (NaPDI) Research (U54 AT008909) wurde im September 2015 gegründet. Die Mission des NaPDI-Zentrums besteht darin, eine Führungsrolle bei der Identifizierung, Bewertung und Verbreitung potenzieller klinisch signifikanter pharmakokinetischer NP-Arzneimittel-Wechselwirkungen einzunehmen. Ein übergreifendes Ziel des Zentrums ist die Entwicklung einer Reihe von empfohlenen Ansätzen, um Forscher bei der ordnungsgemäßen Durchführung von NP-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien anzuleiten. Diese empfohlenen Ansätze basieren auf Ergebnissen, die aus einer Reihe von Interaktionsprojekten generiert wurden, die mechanistische In-vitro- und klinische Studien am Menschen umfassen, die sich auf vier sorgfältig ausgewählte NPs mit hoher Priorität konzentrieren.

Unter Verwendung eines systematischen Ansatzes wählte das NaPDI-Zentrum vier NPs mit hoher Priorität als Präzipitate von NP-Arzneimittel-Wechselwirkungen aus. Eines dieser NPs ist Gelbwurzel, das typischerweise zur Selbstbehandlung von Symptomen einer gewöhnlichen Erkältung sowie zahlreicher Verdauungsstörungen verwendet wird, sowohl als Einzelextrakt als auch in Kombination mit anderen NPs, insbesondere Echinacea spp. Hauptbestandteile der Gelbwurzel sind die Isochinolin-Alkaloide Berberin, Hydrastin und Hydrastinin. Diese Bestandteile enthalten einen Methylendioxyphenylring, einen „strukturellen Alarm“, der zu einer irreversiblen Hemmung von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen führen kann, insbesondere der Cytochrome P450 (CYPs). Tatsächlich haben klinische Studien mit gesunden Freiwilligen gezeigt, dass die CYP2D6- und CYP3A-Aktivitäten im Vergleich zum Ausgangswert (ohne Gelbwurzel) nach der Verabreichung von dreimal täglich ~1 g eines Gelbwurzelextrakts über 14 oder 28 Tage um 40-60 % reduziert wurden.

Im Vergleich zu den CYPs sind die Auswirkungen von Gelbwurzelprodukten auf Arzneimitteltransporter, insbesondere bei Menschen, zu wenig untersucht. Ein „Cocktail“, der aus „Sonden“-Medikamentensubstraten für CYPs und Transporter besteht, ist ein effizientes, kostengünstiges Mittel, um die Wirkungen eines präzipitierenden Arzneimittels oder NP auf die Pharmakokinetik mehrerer Objektarzneimittel gleichzeitig zu untersuchen. Solche Cocktails werden sowohl von der Wissenschaft als auch von der pharmazeutischen Industrie häufig verwendet, um das Wechselwirkungspotenzial neuer chemischer Substanzen zu testen, deren Ergebnisse häufig in Arzneimitteletiketten enthalten sind. Für die CYPs gibt es eine Reihe von Cocktails, die in den letzten 20+ Jahren erfolgreich eingesetzt wurden. Kürzlich wurde ein Transporter-Cocktail beschrieben, der aus den Sondenwirkstoffen Furosemid [organischer Anionentransporter (OAT)1 und OAT3-Substrat], Metformin [(organischer Kationentransporter 2, Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein (MATE)1 und MATE2-K-Substrat) besteht. ] und Rosuvastatin [Organic Anion Transporting Polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3 und Brustkrebs-Resistenzprotein-Substrat].

Basierend auf den zahlreichen wissenschaftlichen Lücken in Bezug auf ein häufig verwendetes NP besteht der Zweck dieser Studie mit gesunden Freiwilligen darin, die hemmenden Wirkungen eines gut charakterisierten Gelbwurzelprodukts auf die Pharmakokinetik der oben genannten Transporter-Sonden-Medikamente zu bewerten; die CYP3A-Sonde Midazolam wird aufgenommen, um als Positivkontroll-Medikament zu dienen. Die Ergebnisse werden verwendet, um (1) einen empfohlenen Ansatz in Bezug auf das Design klinischer Studien zu NP-Arzneimittel-Wechselwirkungen und (2) mathematische Modelle zu entwickeln, die verwendet werden können, um das Risiko potenzieller Gelbwurzel-verursachter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln vorherzusagen, deren Pharmakokinetik durch CYP3A beeinflusst wird und /oder Transportunternehmen.