Évaluation des interactions Goldenseal-médicament à l'aide d'une approche de cocktail de médicaments-sondes

De nombreux groupes de patients complètent souvent leurs régimes pharmacothérapeutiques avec des produits à base de plantes et d'autres produits naturels (NP), ce qui soulève des inquiétudes quant aux interactions indésirables avec les médicaments conventionnels. Contrairement aux interactions médicamenteuses, il n'existe pas de lignes directrices rigoureuses pour évaluer le risque d'interactions NP-médicament. Le Centre d'excellence pour la recherche sur l'interaction produit naturel-médicament (NaPDI) financé par les NIH (U54 AT008909) a été créé en septembre 2015. La mission du centre NaPDI est de fournir un leadership dans l'identification, l'évaluation et la diffusion d'interactions pharmacocinétiques potentielles cliniquement significatives NP-médicaments. L'un des principaux objectifs du Centre est de développer un ensemble d'approches recommandées pour guider les chercheurs dans la bonne conduite des études d'interaction NP-médicament. Ces approches recommandées seront basées sur les résultats générés par une série de projets d'interaction qui comprendront des études mécanistes humaines in vitro et cliniques axées sur quatre NP hautement prioritaires soigneusement sélectionnées.

À l'aide d'une approche systématique, le Centre NaPDI a sélectionné quatre NP hautement prioritaires comme précipitants des interactions NP-médicaments. L'une de ces NP est l'hydraste du Canada, qui est généralement utilisée pour traiter soi-même les symptômes du rhume, ainsi que de nombreux troubles digestifs, à la fois sous forme d'extrait unique et en combinaison avec d'autres NP, en particulier Echinacea spp. Les principaux constituants de l'hydraste comprennent les alcaloïdes d'isoquinoléine berbérine, hydrastine et hydrastinine. Ces constituants contiennent un cycle méthylènedioxyphényle, une « alerte structurelle » qui peut entraîner une inhibition irréversible des enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les cytochromes P450 (CYP). En effet, des études cliniques impliquant des volontaires sains ont démontré que, par rapport à l'état initial (absence d'hydraste), les activités du CYP2D6 et du CYP3A étaient réduites de 40 à 60 % après l'administration d'environ 1 g d'extrait d'hydraste trois fois par jour pendant 14 ou 28 jours.

Par rapport aux CYP, les effets des produits à base d'hydraste du Canada sur les transporteurs de médicaments sont sous-étudiés, en particulier chez les sujets humains. Un "cocktail" composé de substrats médicamenteux "sondes" pour les CYP et les transporteurs est un moyen efficace et rentable d'examiner simultanément les effets d'un médicament précipitant ou NP sur la pharmacocinétique de plusieurs médicaments objets. Ces cocktails sont fréquemment utilisés par les universités et l'industrie pharmaceutique pour tester le potentiel d'interaction de nouvelles entités chimiques, dont les résultats sont souvent inclus dans les étiquettes des médicaments. Un certain nombre de cocktails existent pour les CYP et ont été utilisés avec succès au cours des 20 dernières années. Un cocktail de transporteur a été décrit récemment qui se compose des médicaments sondes furosémide [transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et substrat OAT3], metformine [(transporteur de cations organiques 2, protéine d'extrusion multidrogue et toxine (MATE) 1 et substrat MATE2-K) ], et la rosuvastatine [polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3 et substrat protéique de résistance au cancer du sein].

Sur la base des multiples lacunes scientifiques en ce qui concerne un NP couramment utilisé, le but de cette étude sur des volontaires sains est d'évaluer les effets inhibiteurs d'un produit d'hydraste bien caractérisé sur la pharmacocinétique des médicaments-sondes transporteurs susmentionnés ; la sonde CYP3A midazolam sera incluse pour servir de médicament objet témoin positif. Les résultats seront utilisés pour développer (1) une approche recommandée concernant la conception d'études cliniques sur les interactions NP-médicaments et (2) des modèles mathématiques qui peuvent être utilisés pour prédire le risque d'interactions potentielles précipitées par l'hydraste avec des médicaments dont la pharmacocinétique est influencée par le CYP3A et /ou transporteurs.