Studie anlotinibu v kombinaci s pemetrexedem u pacientů s pokročilým neskvamózním NSCLC (ALTER-L025)

Kritéria pro zařazení:

• Před vstupem pacienta podepsal formulář informovaného souhlasu;
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18-75 let；
• Diagnóza pokročilého NSCLC (fáze IIIB/IV) prostřednictvím patologie, neoadjuvantní chemoterapie nebo pooperační adjuvantní chemoterapie nebo neoadjuvantní chemoterapie kombinovaná s pooperační adjuvantní chemoterapií nebo cílenou chemoradioterapií pro lokální pokročilou recidivu onemocnění do 6 měsíců po dokončení;
• Pacienti s negativními řídícími geny, kteří dříve dostávali pouze platinovou dvojitou medikamentovou terapii progrese nebo intolerance;
• V posledních 3 měsících mohla být zobrazena alespoň jedna cílová léze, která nebyla předtím ozářena, a alespoň jeden směr s nejdelším průměrem na začátku větší než 10 mm (v případě postižení lymfatických uzlin je vyžadován kratší průměr, ne menší než 15 mm) pomocí CT nebo MRI;
• Očekávaná doba přežití: Více než 6 měsíců;
• měl skóre výkonnosti a stavu východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1 (na 5bodové škále, přičemž vyšší skóre indikovalo rostoucí postižení);
• Pokud existují metastázy centrálního nervového systému, musí to být asymptomatické metastázy centrálního nervového systému;
• Funkce hlavních orgánů je normální, jsou splněna následující kritéria: (1) Měla by být splněna kritéria rutinního vyšetření krve (žádná krevní transfuze a krevní produkty do 14 dnů, žádná korekce G-CSF a jinými hematopoetickými podněty): HB≥90 g /L; ANC ≥ 1,5x10^9/L; PLT ≥80×10^9/L;(2)Biochemická vyšetření musí splňovat následující kritéria: TBIL<1,5×ULN; ALT a AST < 2,5×ULN au pacientů s jaterními metastázami < 5×ULN; Sérový Cr ≤ 1,25×ULN nebo clearance endogenního kreatininu > 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec);

• Ženy ve fertilním věku by měly používat vhodná antikoncepční opatření a neměly by kojit od screeningu do 3 měsíců po ukončení studie a léčby. Před zahájením podávání byl těhotenský test negativní nebo bylo splněno jedno z následujících kritérií k prokázání, že existuje žádné riziko otěhotnění:

  1. Postmenopauza je definována jako amenorea alespoň 12 měsíců po dosažení věku 50 let a ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie;
  2. Postmenopauzální ženy mladší 50 let mohou být také považovány za postmenopauzální, pokud jejich amenorea trvá 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a jejich hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v rozmezí referenčních hodnot laboratorní postmenopauzální;
  3. prodělal ireverzibilní sterilizační operaci, včetně hysterektomie, bilaterální ovektomie nebo bilaterální salpingektomie, s výjimkou oboustranné tubární ligace. U mužů je nutný souhlas s použitím vhodných metod antikoncepce nebo s chirurgickou sterilizací během studie a 8 týdnů po posledním podání zkušebního léku.

Kritéria vyloučení:

• malobuněčný karcinom plic (včetně karcinomu plic smíšeného s malobuněčným karcinomem plic a nemalobuněčného karcinomu plic), sarkomatoidní karcinom plic;
• měl histologicky potvrzený spinocelulární karcinom plic nebo adenoskvamózní karcinom;
• Mutace EGFR、ALK pozitivní technologií genetického testování (výsledky patologických vyšetření jiných nemocnic jsou přijatelné) a kteří dostávají cílenou lékovou terapii EGFR-TKI a ALK-TKI, kromě toho, že stav EGFR/ALK nelze z různých důvodů určit;
• Zobrazení (CT nebo MRI) ukazuje, že vzdálenost mezi nádorovou lézí a velkou krevní cévou je ≤ 5 mm, nebo existuje centrální nádor, který proniká do místní velké krevní cévy; nebo existuje významná plicní dutina nebo nekrotizující nádor;
• dříve užívali pemetrexed a postupovali;
• Pacienti s nekontrolovaným pleurálním výpotkem musí být léčeni jinými chemoterapeutickými léky;
• Významný úbytek hmotnosti (více než 10% úbytek hmotnosti za předchozích 6 týdnů);

• Lékařská anamnéza a kombinovaná anamnéza:

  1. Měl klinicky symptomatické metastázy centrálního nervového systému (může být zařazen pacient s metastázami v mozku, který dokončil léčbu a stabilizoval symptomy do 28 dnů před zařazením, ale měl by být potvrzen vyšetřením MRI, CT nebo venografie mozku, protože nemá žádné příznaky krvácení do mozku nebo metastázy ve středním mozku most, mozeček, prodloužená medulla nebo mícha);
  2. Pacient se účastní jiných klinických studií nebo dokončí předchozí klinickou studii za méně než 4 týdny;
  3. Měl zhoubné nádory kromě NSCLC během 5 let před zařazením (kromě pacientů s karcinomem děložního čípku in situ, bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže, kteří podstoupili kurativní léčbu, lokální karcinom prostaty po radikální resekci, duktální karcinom in situ nebo papilární karcinom štítné žlázy po radikální resekce);
  4. Pacienti s předchozími nežádoucími účinky souvisejícími s protinádorovou léčbou (kromě vypadávání vlasů), u kterých nedošlo k úpravě NCI-CTCAE ≤1;
  5. Abnormální koagulace krve (INR > 1,5 nebo protrombinový čas (PT) > ULN + 4 sekundy nebo APTT > 1,5 ULN), se sklonem ke krvácení nebo podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu; Poznámka: Za předpokladu mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR) ≤ 1.5 je pro preventivní účely povolena nízká dávka heparinu (denní dávka pro dospělé 0,6 milionu až 12 000 U) nebo nízká dávka aspirinu (denní dávka ≤ 100 mg);
  6. Renální insuficience: rutina v moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ ++ nebo potvrzenou 24hodinovou bílkovinu v moči ≥ 1,0 g;
  7. Účinky chirurgického zákroku nebo traumatu byly eliminovány méně než 14 dní před zařazením u subjektů, které podstoupily velký chirurgický zákrok nebo mají vážné trauma;
  8. Závažné akutní nebo chronické infekce vyžadující systémovou léčbu;
  9. Trpící závažným kardiovaskulárním onemocněním: ischemie myokardu nebo infarkt myokardu vyšší než stupeň II, špatně kontrolované arytmie (včetně mužů s QTc intervalem ≥ 450 ms, žen ≥ 470 ms); podle kritérií NYHA stupně III až IV Nedostatečná funkce nebo barevné dopplerovské vyšetření srdce indikuje ejekční frakci levé komory (LVEF) <50 %;
  10. V současné době existuje periferní neuropatie ≥CTCAE 2 stupně, s výjimkou traumatu;
  11. Respirační syndrom (≥CTC AE dušnost 2. stupně), serózní výpotek (včetně pleurálního výpotku, ascitu, perikardiálního výpotku) vyžadující chirurgickou léčbu;
  12. Dlouhodobé nezhojené rány nebo zlomeniny;
  13. dekompenzovaný diabetes nebo jiná onemocnění léčená vysokými dávkami glukokortikoidů;
  14. Faktory, které mají významný dopad na perorální absorpci léku, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce;
  15. Klinicky významná hemoptýza (denní hemoptýza větší než 2,5 ml) během 3 měsíců před zařazením do studie; nebo významné klinicky významné krvácivé symptomy nebo definovaná tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, základní hladina fekální skrytá krev ++ a vyšší, nebo trpící vaskulitidou;
  16. Případy žilní/žilní trombózy vyskytující se během prvních 12 měsíců před zařazením do studie, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
  17. Účast na klinických studiích jiných protinádorových léčiv během 4 týdnů před zařazením do studie nebo plánované systémové protinádorové léčbě během 4 týdnů před seskupením nebo před podáním testovaného léčiva, včetně cytotoxické terapie, inhibitorů přenosu signálu, imunoterapie (nebo užívání mitomycinu C během 6 týdnů před podáním testovaného léku).

• Fyzikální vyšetření a laboratorní nálezy

  1. známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS);
  2. neléčená aktivní hepatitida (hepatitida b: HBsAg pozitivní a HBV DNA více než 1 x 103 kopií/ml; hepatitida c: HCV RNA je pozitivní a funkce jater je abnormální); V kombinaci s infekcí hepatitidou b a hepatitidou c;
  3. vážná onemocnění, která ohrožují bezpečnost pacientů nebo ovlivňují dokončení výzkumu pacientů, podle úsudku výzkumníků.