Изучение анлотиниба в комбинации с пеметрекседом у пациентов с запущенным неплоскоклеточным НМРЛ (ALTER-L025)

Критерии включения:

• Подписал форму информированного согласия до поступления пациента;
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18-75 лет；
• Диагноз распространенного НМРЛ (фаза IIIB/IV) вследствие патологии, неоадъювантной химиотерапии или послеоперационной адъювантной химиотерапии или неоадъювантной химиотерапии в сочетании с послеоперационной адъювантной химиотерапией или таргетной химиолучевой терапией при местно-распространенном рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения лечения;
• Пациенты с негативными драйверными генами, которые ранее получали только двойную терапию платиной первой линии с прогрессированием или непереносимостью;
• За последние 3 месяца можно было визуализировать по крайней мере одно целевое поражение, которое ранее не подвергалось облучению, и по крайней мере одно направление с наибольшим исходным диаметром более 10 мм (требуется более короткий диаметр не менее 15 мм, если вовлечены лимфатические узлы). с помощью КТ или МРТ;
• Ожидаемое время выживания: более 6 месяцев;
• имел оценку состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (по 5-балльной шкале, где более высокие баллы указывают на усиление инвалидности);
• Если есть метастазы в ЦНС, они должны быть бессимптомными метастазами в ЦНС;
• Функции основных органов в норме, соблюдены следующие критерии: (1) Должны быть соблюдены критерии планового исследования крови (не переливать кровь и препараты крови в течение 14 дней, не проводить коррекцию Г-КСФ и другими гемопоэтическими стимулами): HB≥90 г /л; АЧН ≥ 1,5×10^9/л; PLT ≥80×10^9/л; (2) Биохимические исследования должны соответствовать следующим критериям: TBIL<1,5×ULN; АЛТ и АСТ < 2,5×ВГН, а для пациентов с метастазами в печень < 5×ВГН; Сывороточный Cr ≤ 1,25 × ВГН или клиренс эндогенного креатинина > 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);

• Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции и не должны кормить грудью с момента скрининга до 3 месяцев после прекращения исследования и лечения. отсутствие риска беременности:

  1. Постменопауза определяется как аменорея по крайней мере через 12 месяцев после 50 лет и прекращение всех заместительной экзогенной гормональной терапии;
  2. Женщины в постменопаузе в возрасте до 50 лет Могут также считаться постменопаузальными, если их аменорея длится 12 месяцев или более после прекращения всей экзогенной гормональной терапии, а их уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в диапазоне референтных значений. лабораторный постменопаузальный;
  3. перенесла необратимую операцию по стерилизации, включая гистерэктомию, двустороннюю овэктомию или двустороннюю сальпингэктомию, за исключением двусторонней перевязки маточных труб. Для мужчин требуется согласие на использование соответствующих методов контрацепции или хирургическую стерилизацию во время исследования и через 8 недель после последнего введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Мелкоклеточный рак легкого (включая рак легкого, смешанный с мелкоклеточным раком легкого и немелкоклеточным раком легкого), саркоматоидная карцинома легкого;
• Имела гистологически подтвержденную плоскоклеточную карциному легкого или аденосквамозную карциному;
• мутация EGFR, ALK положительна по технологии генетического тестирования (приемлемы результаты патологического обследования в других больницах) и которые получают таргетную лекарственную терапию EGFR-TKI и ALK-TKI, за исключением того, что статус EGFR/ALK не может быть определен по различным причинам;
• Визуализация (КТ или МРТ) показывает, что расстояние между опухолевым очагом и крупным кровеносным сосудом составляет ≤ 5 мм, или имеется центральная опухоль, прорастающая в локальный крупный кровеносный сосуд; или имеется значительная легочная полость или некротизирующая опухоль;
• использовали пеметрексед раньше и прогрессировали;
• Пациентов с неконтролируемым плевральным выпотом необходимо лечить другими химиотерапевтическими препаратами;
• Значительная потеря веса (более 10% потери веса за предыдущие 6 недель);

• Медицинский анамнез и комбинированный анамнез：

  1. Имели клинически симптоматические метастазы в центральную нервную систему (пациент с метастазами в головной мозг, который завершил лечение и стабилизировал симптомы за 28 дней до включения в исследование, может быть зачислен, но должен быть подтвержден МРТ головного мозга, КТ или флебографией, так как отсутствуют симптомы кровоизлияния в мозг или метастазы в средний мозг) мост, мозжечок, продолговатый мозг или спинной мозг);
  2. пациент участвует в других клинических исследованиях или завершает предыдущее клиническое исследование менее чем за 4 недели;
  3. Имели злокачественные опухоли, кроме НМРЛ, в течение 5 лет до включения в исследование (за исключением пациентов с карциномой шейки матки in situ, базально-клеточным или плоскоклеточным раком кожи, прошедших радикальное лечение, локальным раком предстательной железы после радикальной резекции, протоковой карциномой in situ или папиллярным раком щитовидной железы после радикальная резекция);
  4. Пациенты с предыдущими побочными реакциями, связанными с противоопухолевым лечением (за исключением выпадения волос), которые не восстановились до NCI-CTCAE ≤1;
  5. Аномальная свертываемость крови (МНО > 1,5 или протромбиновое время (ПВ) > ВГН + 4 секунды или АЧТВ > 1,5 ВГН) с тенденцией к кровотечениям или проведением тромболитической или антикоагулянтной терапии; 1.5, в профилактических целях разрешены низкие дозы гепарина (взрослые суточные дозы от 0,6 млн до 12 000 ЕД) или низкие дозы аспирина (суточная доза ≤ 100 мг);
  6. Почечная недостаточность: рутинный анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥ ++ или подтвержденный белок в суточной моче ≥ 1,0 г;
  7. Последствия операции или травмы были устранены менее чем за 14 дней до включения в исследование у субъектов, перенесших серьезную операцию или получивших тяжелую травму;
  8. тяжелые острые или хронические инфекции, требующие системного лечения;
  9. Страдающие тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями: ишемия миокарда или инфаркт миокарда выше II степени, плохо контролируемые аритмии (в т.ч. у мужчин с интервалом QTc ≥ 450 мс, у женщин ≥ 470 мс); согласно критериям NYHA, степени III-IV Недостаточная функция или цвет сердца Ультразвуковое допплеровское исследование указывает на фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
  10. В настоящее время имеется периферическая невропатия ≥CTCAE 2 степени, за исключением травмы;
  11. Респираторный синдром (≥CTC AE 2 степени одышка), серозный выпот (включая плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот), требующие хирургического лечения;
  12. Длительно незаживающие раны или переломы;
  13. Декомпенсированный сахарный диабет или другие заболевания, которые лечат высокими дозами глюкокортикоидов;
  14. Факторы, оказывающие существенное влияние на всасывание пероральных препаратов, такие как неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость;
  15. Клинически значимое кровохарканье (ежедневное кровохарканье более 2,5 мл) в течение 3 месяцев до включения в исследование; или значительные клинически значимые симптомы кровотечения или определенная склонность к кровотечениям, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка, исходный уровень скрытой крови в кале ++ и выше, или страдание васкулитом;
  16. События венозного/венозного тромбоза, произошедшие в течение первых 12 месяцев до регистрации, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая преходящие ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию;
  17. Участвовали в клинических исследованиях других противоопухолевых препаратов в течение 4 недель до включения или планировали системное противоопухолевое лечение в течение 4 недель до группировки или до получения тестируемого препарата, включая цитотоксическую терапию, ингибиторы передачи сигнала, иммунотерапию (или применяли митомицин С в течение 6 недель до получения испытуемого препарата). Лучевую реабилитационную лучевую терапию (EF-RT) проводили в течение 4 недель до группировки или лучевую терапию с ограниченным полем для оценки опухолевых поражений в течение 2 недель до группировки.

• Физикальное обследование и лабораторные данные

  1. известная история положительного результата теста на ВИЧ или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
  2. нелеченый активный гепатит (гепатит b: положительный HBsAg и ДНК HBV более 1 x 103 копий/мл; гепатит c: положительный результат РНК HCV и нарушение функции печени); Сочетается с гепатитом В и гепатитом С;
  3. серьезные заболевания, которые угрожают безопасности пациентов или влияют на завершение исследования пациентами, по мнению исследователей.