Estudio de anlotinib combinado con pemetrexed en pacientes con NSCLC no escamoso avanzado (ALTER-L025)

Criterios de inclusión:

• Firmó el formulario de consentimiento informado antes del ingreso del paciente;
• Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 75 años;
• Diagnosticado con NSCLC avanzado (fase IIIB/IV) a través de patología, quimioterapia neoadyuvante o quimioterapia adyuvante posoperatoria o quimioterapia neoadyuvante combinada con quimioterapia adyuvante posoperatoria o quimiorradioterapia dirigida para la recurrencia local avanzada de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización;
• Pacientes con genes conductores negativos que anteriormente solo habían recibido progresión o intolerancia a la terapia de doble fármaco con platino de primera línea;
• En los últimos 3 meses, se pudieron obtener imágenes de al menos una lesión objetivo que no había sido irradiada previamente, y al menos una dirección con el diámetro más largo al inicio mayor de 10 mm (diámetro más corto requerido no menos de 15 mm si los ganglios linfáticos están involucrados). por tomografía computarizada o resonancia magnética;
• Tiempo de supervivencia esperado: más de 6 meses;
• tenía un puntaje de estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1 (en una escala de 5 puntos, donde los puntajes más altos indican una discapacidad creciente);
• Si hay metástasis en el sistema nervioso central, deben ser metástasis asintomáticas en el sistema nervioso central;
• Los órganos principales funcionan normalmente, se cumplen los siguientes criterios: (1) Deben cumplirse los criterios del examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre y productos sanguíneos dentro de los 14 días, sin corrección por G-CSF y otros estímulos hematopoyéticos): HB≥90 g /L; RAN ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥80×10^9/L;(2) Los exámenes bioquímicos deben cumplir con los siguientes criterios: TBIL<1.5×LSN; ALT y AST < 2,5×LSN, y para pacientes con metástasis hepáticas < 5×LSN; Cr sérica ≤ 1,25 × ULN o aclaramiento de creatinina endógena > 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);

• Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas y no deben amamantar desde la selección hasta 3 meses después de finalizar el estudio y el tratamiento. Antes de comenzar la administración, la prueba de embarazo fue negativa o se cumplió uno de los siguientes criterios para demostrar que hubo sin riesgo de embarazo:

  1. La posmenopausia se define como amenorrea al menos 12 meses después de los 50 años y el cese de toda terapia de reemplazo hormonal exógena;
  2. Las mujeres posmenopáusicas menores de 50 años también pueden ser consideradas posmenopáusicas si su amenorrea es de 12 meses o más después del cese de toda la terapia con hormonas exógenas y sus niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) están dentro del rango de valores de referencia de laboratorio posmenopáusicas;
  3. ha sido sometida a cirugía de esterilización irreversible, incluyendo histerectomía, ovectomía bilateral o salpingectomía bilateral, excepto la ligadura de trompas bilateral. Para los hombres, se requiere el consentimiento para usar métodos anticonceptivos apropiados o para ser esterilizados quirúrgicamente durante el ensayo y 8 semanas después de la última administración del fármaco del ensayo.

Criterio de exclusión:

• cáncer de pulmón de células pequeñas (incluido el cáncer de pulmón mixto con cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), carcinoma sarcomatoide de pulmón;
• Tenían carcinoma de células escamosas de pulmón o carcinoma adenoescamoso confirmado histológicamente;
• EGFR, mutación ALK positiva mediante tecnología de pruebas genéticas (los resultados de exámenes patológicos de otros hospitales son aceptables) y que reciben terapia con medicamentos dirigidos EGFR-TKI y ALK-TKI, excepto que el estado de EGFR/ALK no se puede determinar por varias razones;
• Las imágenes (CT o MRI) muestran que la distancia entre la lesión tumoral y el vaso sanguíneo grande es ≤ 5 mm, o hay un tumor central que invade el vaso sanguíneo grande local; o hay una cavidad pulmonar significativa o un tumor necrosante;
• han usado Pemetrexed antes y han progresado;
• Los pacientes con derrame pleural no controlado deben ser tratados con otros medicamentos de quimioterapia;
• Pérdida de peso significativa (más del 10 % de pérdida de peso en las 6 semanas anteriores);

• Historial médico e historial combinado:

  1. Tuvo metástasis en el sistema nervioso central clínicamente sintomática (un paciente con metástasis cerebrales que completó el tratamiento y presentó síntomas estables en los 28 días anteriores a la inscripción puede inscribirse, pero debe confirmarse mediante resonancia magnética, tomografía computarizada o evaluación de una venografía cerebral como ausencia de síntomas de hemorragia cerebral o metástasis en el mesencéfalo , protuberancia, cerebelo, bulbo raquídeo o médula espinal);
  2. El paciente está participando en otros estudios clínicos o completando el estudio clínico anterior en menos de 4 semanas;
  3. Tuvo tumores malignos excepto NSCLC dentro de los 5 años antes de la inscripción (excepto pacientes con carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de piel de células basales o de células escamosas que se sometieron a un tratamiento curativo, cáncer de próstata local después de una resección radical, carcinoma ductal in situ o cáncer papilar de tiroides después de resección radical);
  4. Pacientes con reacciones adversas previas relacionadas con el tratamiento antitumoral (excluyendo la caída del cabello) que no se han recuperado a NCI-CTCAE ≤1;
  5. Coagulación sanguínea anormal (INR > 1,5 o tiempo de protrombina (PT) > LSN + 4 segundos o APTT > 1,5 LSN), con tendencia a la hemorragia o bajo tratamiento trombolítico o anticoagulante; Nota: Bajo la premisa de tiempo de protrombina índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5, se permiten dosis bajas de heparina (dosis diaria para adultos de 0,6 millones a 12 000 U) o aspirina en dosis bajas (dosis diaria ≤ 100 mg) con fines preventivos;
  6. Insuficiencia renal: la rutina de orina indica proteína en orina ≥ ++, o proteína en orina de 24 horas confirmada ≥ 1,0 g;
  7. Los efectos de la cirugía o el traumatismo se han eliminado durante menos de 14 días antes de la inscripción en sujetos que se han sometido a una cirugía mayor o que tienen un traumatismo grave;
  8. Infecciones agudas o crónicas graves que requieren tratamiento sistémico;
  9. Padecimiento de enfermedad cardiovascular grave: isquemia miocárdica o infarto de miocardio por encima del grado II, arritmias mal controladas (incluidos hombres con intervalo QTc ≥ 450 ms, mujeres ≥ 470 ms); según los criterios de la NYHA, grados III a IV Función insuficiente o ecografía Doppler color del corazón indica fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
  10. Actualmente existe una neuropatía periférica de ≥CTCAE 2 grados, excepto por trauma;
  11. Síndrome respiratorio (disnea ≥CTC AE grado 2), derrame seroso (incluyendo derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico) que requiere tratamiento quirúrgico;
  12. Heridas o fracturas no curadas a largo plazo;
  13. Diabetes descompensada u otras dolencias tratadas con altas dosis de glucocorticoides;
  14. Factores que tienen un impacto significativo en la absorción oral de medicamentos, como la incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal;
  15. Hemoptisis clínicamente significativa (hemoptisis diaria superior a 2,5 ml) en los 3 meses anteriores a la inscripción; o síntomas hemorrágicos significativos clínicamente significativos o tendencia hemorrágica definida, tales como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangre oculta en heces basal ++ y superior, o padecimiento de vasculitis;
  16. Eventos de venosa/trombosis venosa que ocurren dentro de los primeros 12 meses antes de la inscripción, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
  17. Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o tratamiento antitumoral sistémico planificado dentro de las 4 semanas anteriores a la agrupación o antes de recibir el fármaco de prueba, incluida la terapia citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia (o uso de mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a recibir el fármaco de prueba). La radioterapia de rehabilitación por radiación (EF-RT) se realizó dentro de las 4 semanas antes del agrupamiento o la radioterapia de campo limitado para evaluar las lesiones tumorales dentro de las 2 semanas antes del agrupamiento.

• Exploración física y hallazgos de laboratorio

  1. un historial conocido de prueba de VIH positiva o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
  2. hepatitis activa no tratada (hepatitis b: HBsAg positivo y ADN del VHB más de 1 x 103 copias/ml; Hepatitis c: ARN del VHC es positivo y la función hepática es anormal); Combinado con infección por hepatitis b y hepatitis c;
  3. enfermedades graves que pongan en peligro la seguridad de los pacientes o afecten la finalización de la investigación de los pacientes, según el juicio de los investigadores.