Atezolizumab, oxaliplatina a fluorouracil v léčbě pacientů s rakovinou jícnu nebo gastroezofageálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom jícnu nebo gastroezofageálního typu I nebo II
• Žádná předchozí terapie včetně chemoterapie nebo radiační terapie
• Pacienti s T1N1 a T2-3 s jakýmkoli N budou způsobilí
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (1500/ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Počet lymfocytů >= 0,5 x 10^9/l (500/ul) (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (100 000/ul) bez transfuze (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Hemoglobin >= 90 g/l (9 g/dl); pacientům může být podána transfuze, aby bylo splněno toto kritérium (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Alkalická fosfatáza (ALP) = < 2,5 x ULN (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

• Sérový bilirubin = < 1,5 x ULN s následující výjimkou:

  • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru = < 3 x ULN (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN [nebo] clearance kreatininu >= 70 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Sérový albumin >= 25 g/l (2,5 g/dl) (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Zdravotně způsobilá k operaci
• Žádné zvětšení supraklavikulárních nebo paraaortálních uzlin, pokud není biopsie negativní
• Muž nebo žena, ale obě pohlaví musí během léčby používat vhodnou antikoncepci
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) během 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Ženy nesmí kojit
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru, který je vhodný pro stanovení PDL-1 prostřednictvím centrálního testování. Před zařazením do studie by měl být předložen vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (přednostně) nebo alespoň 10 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s přidruženou patologickou zprávou. Pokud je k dispozici < 10 sklíček, může být pacient stále způsobilý pro studii po obdržení souhlasu hlavního zkoušejícího. Pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici nebo se zjistí, že není vhodná pro požadované testování, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s rakovinou T1aN0, T4b nebo M1 budou vyloučeni
• Histologie spinocelulárního karcinomu
• Invaze do blízkých orgánů (T4b) s nebo zvýšeným rizikem píštěle
• Významné komorbidní stavy (definované jako nekontrolovaný diabetes, aktivní angina pectoris nebo srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze nebo aktivní psychiatrický stav, který brání konzistentní účasti a komplianci)
• Neuropatie více než 1. stupně
• Není schopen porozumět požadavkům studie nebo ji splnit
• Aktivní krvácení z primárního nádoru vyžadující radiační terapii
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barre syndrom nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami: Pacienti s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu, jsou způsobilí pro studii. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu

• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
  • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)
• Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Do studie jsou vhodní pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu
• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na HCV protilátky následovaný pozitivním testem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky
• Aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Anamnéza jiné malignity během 5 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5leté OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, ne melanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny v průběhu studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během průběhu studie, s následujícími výjimkami: Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po souhlas hlavního zkoušejícího. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy oxaliplatiny nebo 5-FU
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie nebo do 5 měsíců pro atezolizumab