Atezolizumab, oxaliplatino y fluorouracilo en el tratamiento de pacientes con cáncer de esófago o gastroesofágico

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Adenocarcinoma esofágico o gastroesofágico tipo I o II confirmado histológica o citológicamente
• Sin terapia previa, incluida la quimioterapia o la radioterapia.
• Los pacientes con T1N1 y T2-3 con cualquier N serán elegibles
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (100 000/uL) sin transfusión (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 90 g/L (9 g/dL); los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x LSN (obtenida en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Fosfatasa alcalina (ALP) = < 2,5 x ULN (obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Bilirrubina sérica =< 1,5 x ULN con la siguiente excepción:

  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN [o] aclaramiento de creatinina >= 70 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 25 g/L (2,5 g/dL) (obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Médicamente apto para la cirugía
• Ausencia de agrandamiento de los ganglios supraclaviculares o paraaórticos a menos que la biopsia sea negativa
• Hombre o mujer, pero ambos sexos deben practicar métodos anticonceptivos adecuados durante la terapia
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres no deben estar amamantando
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para la determinación de PDL-1 a través de pruebas centrales. Se debe enviar una muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 10 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir junto con un informe de patología asociado antes de la inscripción en el estudio. Si hay < 10 portaobjetos disponibles, el paciente aún puede ser elegible para el estudio, después de que se haya obtenido la aprobación del investigador principal. Si el tejido tumoral de archivo no está disponible o se determina que no es adecuado para las pruebas requeridas, el tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada en la selección.

Criterio de exclusión:

• Se excluirán los pacientes con cáncer T1aN0, T4b o M1
• Histología del carcinoma de células escamosas
• Invasión a órganos cercanos (T4b) con o mayor riesgo de fístula
• Condiciones comórbidas significativas (definidas como diabetes no controlada, angina activa o insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada o condición psiquiátrica activa que impide la participación y el cumplimiento consistentes)
• Más que neuropatía de grado 1
• Incapaz de comprender los requisitos del estudio o cumplir con él
• Sangrado activo del tumor primario que requiere radioterapia
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple con las siguientes excepciones: los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio

• Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
• Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección
• Los pacientes con una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total positiva en la selección son elegibles para el estudio.
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC seguida de una prueba positiva de ácido ribonucleico (ARN) del VHC en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
• Tuberculosis activa
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. melanoma carcinoma de piel, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el transcurso del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones: Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de aprobación del investigador principal. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de oxaliplatino o 5-FU
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 5 meses para atezolizumab