Atezolizumab, Oxaliplatino e Fluorouracile nel trattamento di pazienti con carcinoma esofageo o gastroesofageo

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Adenocarcinoma esofageo o gastroesofageo di tipo I o II confermato istologicamente o citologicamente
• Nessuna terapia precedente inclusa la chemioterapia o la radioterapia
• Saranno idonei i pazienti con T1N1 e T2-3 con qualsiasi N
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta dei linfociti >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (100.000/uL) senza trasfusione (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 90 g/L (9 g/dL); i pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 2,5 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Bilirubina sierica = < 1,5 x ULN con la seguente eccezione:

  • Pazienti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN [o] clearance della creatinina >= 70 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 25 g/L (2,5 g/dL) (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• Idoneo dal punto di vista medico per la chirurgia
• Nessun ingrandimento linfonodale sopraclavicolare o para-aortico a meno che la biopsia non sia negativa
• Maschio o femmina ma entrambi i sessi devono praticare un'adeguata contraccezione durante la terapia
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Le donne non devono allattare
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo adatto per la determinazione del PDL-1 tramite test centrale. Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferito) o almeno 10 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere presentati insieme a un rapporto patologico associato prima dell'arruolamento nello studio. Se sono disponibili meno di 10 vetrini, il paziente può ancora essere idoneo per lo studio, dopo aver ottenuto l'approvazione del ricercatore principale. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile o è ritenuto non idoneo per i test richiesti, il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita durante lo screening

Criteri di esclusione:

• Saranno esclusi i pazienti con tumore T1aN0, T4b o M1
• Istologia del carcinoma a cellule squamose
• Invasione negli organi vicini (T4b) con o aumentato rischio di fistola
• Condizioni comorbide significative (definite come diabete non controllato, angina attiva o insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o condizione psichiatrica attiva che impedisce una partecipazione e una compliance coerenti)
• Più di una neuropatia di grado 1
• Incapace di comprendere i requisiti dello studio o di rispettarlo
• Sanguinamento attivo da tumore primario che richiede radioterapia
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla con le seguenti eccezioni: I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio

• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
  • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace
• Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo allo screening
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening
• I pazienti con un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb) positivo allo screening, sono eleggibili per lo studio
• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test positivo dell'acido ribonucleico (RNA) HCV allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
• Tubercolosi attiva
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, melanoma carcinoma cutaneo, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso dello studio, con le seguenti eccezioni: I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo approvazione del ricercatore principale. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di oxaliplatino o 5-FU
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 5 mesi per atezolizumab