Atezolizumab, Oxaliplatin und Fluorouracil bei der Behandlung von Patienten mit Speiseröhrenkrebs oder gastroösophagealem Krebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Histologisch oder zytologisch gesichertes Ösophagus- oder gastroösophageales Adenokarzinom Typ I oder II
• Keine vorherige Therapie einschließlich Chemotherapie oder Strahlentherapie
• Patienten mit T1N1 und T2-3 mit einem beliebigen N sind geeignet
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/µL) ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/L (500/µL) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (100.000/µL) ohne Transfusion (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 90 g/l (9 g/dl); Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 2,5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme:

  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN [oder] Kreatinin-Clearance >= 70 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Serumalbumin >= 25 g/l (2,5 g/dl) (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten)
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
• Medizinisch fit für die Operation
• Keine Vergrößerung des supraklavikulären oder paraaortalen Knotens, es sei denn, die Biopsie ist negativ
• Mann oder Frau, aber beide Geschlechter müssen während der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung praktizieren
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben. Frauen dürfen nicht stillen
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe, die für die Bestimmung von PDL-1 über zentrale Tests geeignet ist. Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 10 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten sollten zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor der Studieneinschreibung eingereicht werden. Wenn < 10 Objektträger verfügbar sind, kann der Patient dennoch für die Studie in Frage kommen, nachdem die Genehmigung des Hauptprüfarztes eingeholt wurde. Wenn archiviertes Tumorgewebe nicht verfügbar ist oder sich für die erforderlichen Tests als ungeeignet herausstellt, muss Tumorgewebe aus einer beim Screening durchgeführten Biopsie entnommen werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit T1aN0-, T4b- oder M1-Krebs werden ausgeschlossen
• Histologie des Plattenepithelkarzinoms
• Invasion in nahe gelegene Organe (T4b) mit oder erhöhtem Risiko für Fisteln
• Signifikante Begleiterkrankungen (definiert als unkontrollierter Diabetes, aktive Angina pectoris oder Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck oder aktive psychiatrische Erkrankung, die eine konsequente Teilnahme und Compliance verhindert)
• Mehr als Neuropathie Grad 1
• Kann die Anforderungen der Studie nicht nachvollziehen oder einhalten
• Aktive Blutung aus Primärtumor, die eine Strahlentherapie erfordert
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium oder Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multipler Sklerose mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone erhalten, sind für die Studie geeignet. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet

• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
  • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs
• Positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Patienten mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening sind für die Studie geeignet
• Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt
• Aktive Tuberkulose
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS von > 90 %), wie z. Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während des Studienverlaufs oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienverlauf, mit folgenden Ausnahmen: Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z Genehmigung des Hauptprüfers. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Oxaliplatin- oder 5-FU-Formulierung
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten für Atezolizumab schwanger zu werden