Atezolizumabe, Oxaliplatina e Fluorouracil no tratamento de pacientes com câncer de esôfago ou gastroesofágico

Critério de inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Adenocarcinoma de esôfago ou gastroesofágico tipo I ou II confirmado histológica ou citologicamente
• Nenhuma terapia anterior, incluindo quimioterapia ou radioterapia
• Pacientes com T1N1 e T2-3 com qualquer N serão elegíveis
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL) sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de linfócitos >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (100.000/uL) sem transfusão (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 90 g/L (9 g/dL); os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério (obtido até 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x limite superior do normal (LSN) (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Fosfatase alcalina (ALP) = < 2,5 x LSN (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN com a seguinte exceção:

  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: nível sérico de bilirrubina = < 3 x LSN (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN [ou] depuração de creatinina >= 70 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Albumina sérica >= 25 g/L (2,5 g/dL) (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Medicamente apto para cirurgia
• Nenhum aumento nodal supraclavicular ou para-aórtico, a menos que a biópsia seja negativa
• Homem ou mulher, mas ambos os sexos devem praticar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo. As mulheres não devem estar amamentando
• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa que seja adequada para determinação de PDL-1 por meio de teste central. Um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 10 lâminas contendo seções seriadas não coradas e cortadas recentemente devem ser enviadas juntamente com um relatório de patologia associado antes da inscrição no estudo. Se < 10 lâminas estiverem disponíveis, o paciente ainda poderá ser elegível para o estudo, após a obtenção da aprovação do investigador principal. Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível ou for considerado inadequado para os testes necessários, o tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada na triagem

Critério de exclusão:

• Pacientes com câncer T1aN0, T4b ou M1 serão excluídos
• Histologia do Carcinoma de Células Escamosas
• Invasão de órgãos próximos (T4b) com risco aumentado de fístula
• Condições comórbidas significativas (definidas como diabetes não controlada, angina ativa ou insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada ou condição psiquiátrica ativa que impede a participação e a adesão consistentes)
• Mais de neuropatia de grau 1
• Incapaz de compreender os requisitos do estudo ou cumpri-lo
• Sangramento ativo de tumor primário que requer radioterapia
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre , ou esclerose múltipla com as seguintes exceções: Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo

• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

  • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
  • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax
• Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem
• Pacientes com teste de HBsAg negativo e teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo na triagem são elegíveis para o estudo
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucleico (RNA) HCV positivo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo
• tuberculose ativa
• Doença cardiovascular significativa, como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS de 5 anos de > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, não carcinoma de pele melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o curso do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o curso do estudo, com as seguintes exceções: Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após aprovação do investigador principal. Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de oxaliplatina ou 5-FU
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 5 meses para atezolizumabe