Атезолизумаб, оксалиплатин и фторурацил в лечении пациентов с раком пищевода или желудочно-пищеводного тракта

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома пищевода или желудочно-пищеводного тракта I или II типа.
• Отсутствие предшествующей терапии, включая химиотерапию или лучевую терапию.
• Пациенты с T1N1 и T2-3 с любым N будут иметь право на участие.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество лимфоцитов >= 0,5 x 10^9/л (500/мкл) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (100 000/мкл) без переливания крови (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин >= 90 г/л (9 г/дл); пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 2,5 x ВГН (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Билирубин сыворотки = < 1,5 х ВГН, за следующим исключением:

  • Пациенты с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке < 3 x ULN (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Креатинин сыворотки = <1,5 x ВГН [или] клиренс креатинина >= 70 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Сывороточный альбумин >= 25 г/л (2,5 г/дл) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения).
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Медицински подходит для хирургии
• Нет увеличения надключичных или парааортальных узлов, за исключением случаев, когда биопсия дает отрицательный результат.
• Мужчина или женщина, но оба пола должны практиковать адекватную контрацепцию во время терапии.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Женщины не должны кормить грудью
• Наличие репрезентативного образца опухоли, пригодного для определения PDL-1 с помощью централизованного тестирования. Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 10 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть представлены вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование. Если доступно < 10 слайдов, пациент может по-прежнему иметь право на участие в исследовании после получения одобрения главного исследователя. Если архивная опухолевая ткань недоступна или определена как непригодная для необходимого тестирования, опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной при скрининге.

Критерий исключения:

• Пациенты с раком T1aN0, T4b или M1 будут исключены.
• Гистология плоскоклеточного рака
• Инвазия в близлежащие органы (T4b) с повышенным риском образования свищей
• Серьезные сопутствующие заболевания (определяемые как неконтролируемый диабет, активная стенокардия или сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия или активное психическое состояние, препятствующее постоянному участию и соблюдению режима)
• невропатия более 1 степени
• Не в состоянии понять требования исследования или выполнить их
• Активное кровотечение из первичной опухоли, требующее лучевой терапии
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или кальция > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре , или рассеянный склероз со следующими исключениями: пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге
• Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге
• Пациенты с отрицательным результатом теста на HBsAg и положительным тестом на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb) при скрининге имеют право на участие в исследовании.
• Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
• Активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований в течение 5 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, не- меланома, карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов в течение в течение всего периода исследования, за следующими исключениями: пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после одобрение главного исследователя. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту оксалиплатина или 5-ФУ.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования или в течение 5 месяцев для атезолизумаба