Studie CPI-613 pro pacienty s relapsem nebo refrakterním Burkittovým lymfomem/leukémií nebo lymfomem z B-buněk vysokého stupně s vysoce rizikovými translokacemi

Kritéria pro zařazení:

• Musí být ve věku ≥ 12 let.
• Histologická diagnóza Burkittova lymfomu/leukémie nebo lymfomu B-buněk vysokého stupně s přestavbami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 potvrzená v zařazující instituci nebo plazmablastický lymfom nebo B-buněčný lymfom vysokého stupně s přestavbami MYC bez bcl-2
• Selhání alespoň jedné předchozí linie terapie.
• Selhání po předchozí transplantaci kostní dřeně nebo nezpůsobilost nebo rozhodnutí neúčastnit se transplantace kostní dřeně pro Burkittův lymfom/leukémii nebo DHL/THL.

• Stav výkonu ECOG ≤ 3.

  1. U pacientů mladších 16 let je Lansky skóre ≥ 30
  2. U pacientů ve věku 16–17 let je Karnofského skóre ≥ 30
• Měřitelné onemocnění podle definovaných kritérií RECIL (2017) nebo izolované postižení kostní dřeně.
• Pacienti se musí plně zotavit z akutní, nehematologické, neinfekční toxicity jakékoli předchozí léčby protirakovinnými léky, radioterapií nebo jinými protirakovinnými modalitami. Pacienti s přetrvávající, nehematologickou, neinfekční toxicitou z předchozí léčby musí mít zdokumentovaný ústup na ≤ stupeň 2.
• Pacienti musí mít nebo být ochotni a způsobilí podstoupit umístění funkčního zařízení pro centrální žilní přístup
• Dostupný žilní přístup (např. portacath, PICC linka nebo ekvivalent).

• Laboratorní hodnoty získané ≤ 2 týdny před zařazením musí vykazovat adekvátní funkci jater, ledvin a koagulaci, jak je definováno níže:

  • Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) ≤ 5x horní normální limit (ULN)
  • Alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 5x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (pokud to nesouvisí s hemolýzou nebo Gilbertovým syndromem nebo postižením lymfomem; v případě postižení lymfomem: celkový bilirubin </= 3,0 x ULN)
  • Clearance kreatininu >=40 ccm min buď jako 24hodinová clearance kreatininu nebo vypočtená z upravené Cockcroft-Gaultovy rovnice (s použitím ideální tělesné hmotnosti [IBM] místo hmotnosti): CRCL =(140-Věk) × IBM (kg) × [0,85 u žen]/[(72 • sérový kreatinin (mg/dl)]
  • U pacientů mladších 16 let by se pro výpočet GFR na základě kreatininu měla použít Bedside Schwartzova rovnice nebo rovnice CKiD založená na kreatininu-cystatinu C
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) musí být <1,5. Vzhledem k výskytu trombocytopenie by pacienti neměli vstupovat s koagulopatií. Pacienti užívající antikoagulancia by měli být na krátkodobě působící léčbě (např. nízkomolekulární heparin) spíše než perorální antikoagulancia.
  • Albumin ≥2,0 g/dl (nebo ≥20 g/l)
• Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které jsou před menopauzou nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí během studie používat uznávané metody antikoncepce (abstinence, nitroděložní tělísko [IUD], perorální antikoncepci nebo tělísko s dvojitou bariérou) a musí mít negativní sérum nebo těhotenský test z moči do 2 týdnů před zahájením léčby.
• Ženy musí souhlasit s tím, že se během účasti ve studii zdrží kojení
• Plodní muži musí během studie používat účinné antikoncepční metody, pokud neexistuje dokumentace o neplodnosti.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v předchozích 2 měsících dostávali chemoterapeutický režim s podporou kmenových buněk.
• Jakýkoli zdravotní stav, který je klinicky nestabilní navzdory současné léčbě (tj. nekontrolovaná infekce).
• Krevní destičky < 50 000/mm3, pokud nelze přičíst na kostní dřeň (buď Burkittův lymfom nebo DHL/THL.) Poznámka: U pacientů s leukémií/lymfomem v kostní dřeni 25 000-50 000 bude hodnocena trombocytopenie 4. stupně, pokud se u nich neobjeví počet krevních destiček vyšší než 3. stupeň. U pacientů vstupujících s počtem krevních destiček < 25 000 bude trombocytopenie související s lékem hodnocena pouze v případě, že se zotaví na 3. stupeň. nebo vyšší.
• Závažné zdravotní onemocnění, jako je závažné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, nekontrolovaná srdeční arytmie, perikardiální onemocnění nebo třída III nebo IV New York Heart Association), nebo těžké oslabující plicní onemocnění, které by potenciálně zvýšilo riziko pacienta pro toxicitu.
• Pacienti s aktivním parenchymálním onemocněním centrálního nervového systému (CNS). Pacientům s leptomeningeálním onemocněním je povoleno, pokud se mozkomíšní mokrá vymizí déle než 4 týdny a pacient dostává udržovací intratekální/intra Ommaya terapii.
• Jakékoli aktivní nekontrolované krvácení nebo krvácivá diatéza (např. aktivní peptický vřed).
• Jakýkoli stav nebo abnormalita, která může podle názoru vyšetřovatele ohrozit jeho bezpečnost.
• Pacienti s HIV s některým z následujících stavů: a) nekontrolovaná infekce HIV definovaná jako virová nálož HIV > 100 000 kopií/ml, b) dokumentovaná oportunní infekce během posledních 90 dnů, c) současná léčba HIV zidovudinem nebo jakýmkoli silným inhibitorem CYP3A4 ( např. ritonavir nebo kobicistat) do 7 dnů od studovaného léku kvůli potenciální interakci lék-lék.
• Pacienti, kteří během posledních 2 týdnů před zahájením léčby podstoupili radioterapii, chirurgický zákrok, léčbu cytotoxickými látkami, léčbu biologickými látkami, imunoterapii nebo jakoukoli jinou protinádorovou terapii pro jakýkoli druh rakoviny nebo jakoukoli jinou zkoumanou látku pro jakoukoli indikaci léčby CPI-613 s vyloučením záření do jedné oblasti (např. celý mozek nebo postižené uzlinové místo), která neinterferuje s hodnocením odpovědi na jiných místech. Léčba steroidy (celkem až 14 dní) před zahájením studie je přijatelná.
• Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala schopnost pacienta tolerovat a/nebo vyhovět požadavkům studie.

• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk do 2 měsíců od zahájení studie

  1. Pacienti s aktivním onemocněním štěpu proti hostiteli nejsou způsobilí
  2. Pacienti, kteří dostávají imunosupresivní léčbu k prevenci reakce štěpu proti hostiteli, nejsou vhodní