Eine Studie von CPI-613 für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Burkitt-Lymphom/Leukämie oder hochgradigem B-Zell-Lymphom mit Hochrisiko-Translokationen

Einschlusskriterien:

• Muss ≥ 12 Jahre alt sein.
• Histologische Diagnose von Burkitt-Lymphom/Leukämie oder hochgradigem B-Zell-Lymphom mit Umlagerungen von MYC und BCL2 und/oder BCL6, bestätigt in der aufnehmenden Einrichtung oder plasmablastischem Lymphom oder hochgradigem B-Zell-Lymphom mit Umlagerungen von MYC ohne bcl-2
• Versagen mindestens einer vorangegangenen Therapielinie.
• Versagen nach vorheriger Knochenmarktransplantation oder Unzulässigkeit oder Nichtteilnahme an einer Knochenmarktransplantation wegen Burkitt-Lymphom/Leukämie oder DHL/THL.

• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 3.

  1. Für Patienten unter 16 Jahren Lansky-Score ≥ 30
  2. Für Patienten im Alter von 16 bis 17 Jahren Karnofsky-Score ≥ 30
• Messbare Erkrankung gemäß den definierten RECIL-Kriterien (2017) oder isolierte Beteiligung des Knochenmarks.
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten, nicht-hämatologischen, nicht-infektiösen Toxizitäten einer vorherigen Behandlung mit Anti-Krebs-Medikamenten, Strahlentherapie oder anderen Anti-Krebs-Modalitäten erholt haben. Bei Patienten mit anhaltenden, nicht hämatologischen, nicht infektiösen Toxizitäten aus der Vorbehandlung muss eine dokumentierte Abheilung auf ≤ Grad 2 vorliegen.
• Die Patienten müssen über ein funktionierendes zentralvenöses Zugangsgerät verfügen oder bereit und berechtigt sein, sich einem solchen zu unterziehen
• Venöser Zugang verfügbar (z. B. Portacath, PICC-Leitung oder Äquivalent).

• Laborwerte, die ≤ 2 Wochen vor der Einschreibung erhalten wurden, müssen eine angemessene Leberfunktion, Nierenfunktion und Gerinnung wie unten definiert nachweisen:

  • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) ≤ 5x obere Normalgrenze (ULN)
  • Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 5x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer in Zusammenhang mit Hämolyse oder Gilbert-Syndrom oder Lymphombeteiligung; bei Lymphombeteiligung: Gesamtbilirubin </= 3,0 x ULN)
  • Kreatinin-Clearance >=40 cc min entweder durch 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder berechnet aus der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung (unter Verwendung der idealen Körpermasse [IBM] anstelle der Masse): CRCL = (140-Alter) × IBM (kg) × [0,85 bei Frauen]/[(72 • Serumkreatinin (mg/dl)]
  • Bei Patienten unter 16 Jahren sollte die Bedside-Schwartz-Gleichung oder die Kreatinin-Cystatin-C-basierte CKiD-Gleichung für die Kreatinin-basierte GFR-Berechnung verwendet werden
  • Das International Normalized Ratio (INR) muss <1,5 sein. Aufgrund des Auftretens einer Thrombozytopenie sollten Patienten mit Koagulopathie nicht eintreten. Patienten unter Antikoagulanzien sollten eine Kurzzeittherapie erhalten (z. niedermolekulares Heparin) statt oraler Antikoagulanzien.
  • Albumin ≥2,0 g/dl (oder ≥20 g/l)
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen während der Studie anerkannte Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP], orale Kontrazeptiva oder Doppelbarrieresystem) und ein negatives Serum aufweisen oder Schwangerschaftstest im Urin innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.
• Frauen müssen zustimmen, während der Studienteilnahme auf das Stillen zu verzichten
• Fruchtbare Männer müssen während der Studie wirksame Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, es liegt eine Dokumentation der Unfruchtbarkeit vor.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die in den letzten 2 Monaten eine Chemotherapie mit Stammzellenunterstützung erhalten haben.
• Jeder medizinische Zustand, der trotz gegenwärtiger Therapie klinisch instabil ist (d. h. unkontrollierte Infektion).
• Thrombozyten < 50.000/mm3, sofern nicht auf Knochenmark zurückzuführen (entweder Burkitt-Lymphom oder DHL/THL.) Hinweis: Patienten mit Leukämie/Lymphom im Knochenmark 25.000–50.000 werden auf Thrombozytopenie Grad 4 untersucht, es sei denn, sie haben eine Thrombozytenregeneration über Grad 3. Patienten, die mit Thrombozyten < 25.000 eintreten, werden nur auf medikamentenbedingte Thrombozytopenie untersucht, wenn sie sich bis Grad 3 erholen oder höher.
• Schwere medizinische Erkrankung, wie schwere Herzerkrankung (z. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Perikarderkrankung oder New-York-Heart-Association-Klasse III oder IV) oder schwere schwächende Lungenerkrankung, die das Risiko des Patienten potenziell erhöhen würde für Toxizität.
• Patienten mit einer aktiven Parenchymerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind erlaubt, solange der Liquor seit mehr als 4 Wochen verschwunden ist und der Patient eine intrathekale/intra Ommaya-Erhaltungstherapie erhält.
• Jede aktive unkontrollierte Blutung oder Blutungsdiathese (z. B. aktive Magengeschwüre).
• Alle Zustände oder Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes seine Sicherheit gefährden könnten.
• HIV-Patienten mit einem der folgenden: a) unkontrollierte HIV-Infektion, definiert als HIV-Viruslast > 100.000 Kopien/ml, b) eine dokumentierte opportunistische Infektion innerhalb der letzten 90 Tage, c) gleichzeitige HIV-Therapie mit Zidovudin oder einem starken CYP3A4-Hemmer ( z.B. Ritonavir oder Cobicistat) innerhalb von 7 Tagen nach Einnahme des Studienmedikaments aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen.
• Patienten, die innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn eine Strahlentherapie, Operation, Behandlung mit zytotoxischen Wirkstoffen, Behandlung mit biologischen Wirkstoffen, Immuntherapie oder eine andere Krebstherapie jeglicher Art oder einen anderen Prüfwirkstoff für jegliche Indikation erhalten haben der CPI-613-Behandlung unter Ausschluss der Bestrahlung eines Bereichs (z. ganzes Gehirn oder betroffene Knotenstelle), die die Reaktionsbewertung an anderen Stellen nicht beeinträchtigt. Eine Behandlung mit Steroiden (insgesamt bis zu 14 Tage) vor Beginn der Studie ist akzeptabel.
• Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Fähigkeit des Patienten, die Studienanforderungen zu tolerieren und/oder einzuhalten, einschränken würde.

• Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 2 Monaten vor Studienbeginn

  1. Patienten mit aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt
  2. Patienten, die eine immunsuppressive Therapie zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Erkrankung erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt