CB-839 HCl v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem v léčbě pacientů s recidivujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít relabující a/nebo refrakterní myelom a musí mít relaps onemocnění

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií International Myelom Working Group (IMWG) (kterékoli z následujících):

  • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl nebo pro IgA myelom, zvýšená hladina IgA kvantitativní IgA nefelometrií
  • M-protein v moči >= 200 mg při odběru za 24 hodin
  • Hladina volného lehkého řetězce v séru >= 10 mg/dl s abnormálním poměrem volného lehkého řetězce
  • Plazmocytom měřitelný průřezovým zobrazením (počítačová tomografie [CT], magnetická rezonance [MRI] nebo [18F]-fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie s CT [FDG PET/CT])
  • 20 % nebo více klonálních plazmatických buněk s omezeným lehkým řetězcem v kostní dřeni
• Alespoň dvě předchozí linie terapie a všichni pacienti by měli být vystaveni alespoň inhibitoru proteazomu (PI), imunomodulačnímu léku (IMiD) a protilátce proti CD38
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000 buněk/mm3 bez růstových faktorů (do 14 dnů od zařazení)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (do 14 dnů od registrace)
• Krevní destičky >= 50 000 buněk/mm3 (>= 30 000 buněk/mm3, pokud plazmatické buňky kostní dřeně >= 50 % při zařazení)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ochota podstoupit prozatímní biopsii/aspiraci kostní dřeně pro klinické účely

• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku

  • Účinky CB-839 HCl na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože karfilzomib způsobil embryofetální toxicitu u březích králíků v dávkách nižších, než je doporučená dávka, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním dvou účinných metod antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání CB-839 HCl, karfilzomibu a dexametazonu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání CB-839 HCl, karfilzomibu a dexametazonu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří jsou refrakterní nebo netolerující karfilzomib (předchozí expozice karfilzomibu akceptována)

• Pacienti, kteří nedávno podstoupili chemoterapii s:

  • Alkylátory (např. melfalan, cyklofosfamid) a antracykliny =< 14 dní před registrací,
  • Vysoké dávky kortikosteroidů a imunomodulačních léků (thalidomid nebo lenalidomid) =< 7 dní před registrací, popř.
  • Monoklonální protilátky =< 14 dní před registrací
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1 kromě periferní neuropatie)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako CB-839 HCl, karfilzomib nebo dexamethason
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotné ženy nebo ženy s reprodukční schopností, které nejsou ochotny používat dvě účinné metody antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku
  • Kojící ženy

  • A muži, kteří nejsou ochotni používat antikoncepci během užívání léku a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby

    • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože karfilzomib je PI s potenciálem abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CB-839 HCl, karfilzomibem a dexamethasonem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena touto kombinací léků
• Nepříznivá srdeční anamnéza (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu kratší než 4 měsíce, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association [NYHA], ejekční frakce [EF] < 40 %, nekontrolované arytmie)
• Současné podávání vysokých dávek kortikosteroidů, které nejsou součástí léčebného protokolu (současné užívání kortikosteroidů). VÝJIMKA: Pacienti mohou být na chronických steroidech (maximální dávka 10 mg/den ekvivalentu prednisonu), pokud jsou podáváni pro jiné poruchy než myelom, např. adrenální insuficienci, revmatoidní artritidu atd.

• Postižení centrálního nervového systému (CNS).

  • Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků.
• Souběžná amyloidní amyloidóza s lehkým řetězcem (AL).
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci
• Pacient má >= stupeň 3 periferní neuropatie nebo stupeň 2 s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před registrací do studia

• Při současné léčbě inhibitorem HIV proteázy

  • Inhibitory proteázy viru lidské imunodeficience (HIV) mohou ovlivnit rozvinutou proteinovou odpověď v myelomových buňkách i aktivitu PI
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí CB-839 HCl, včetně obtíží s polykáním, refrakterního zvracení, resekce žaludku nebo bypassu nebo resekce duodena/jejuna