CB-839 HCl in combinazione con carfilzomib e desametasone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un mieloma recidivato e/o refrattario e avere una ricaduta della malattia

• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) (uno dei seguenti):

  • Proteina M sierica >= 0,5 g/dL o per il mieloma IgA, un livello elevato di IgA mediante nefelometria quantitativa di IgA
  • Proteina M urinaria >= 200 mg in una raccolta di 24 ore
  • Livello di catene leggere libere nel siero >= 10 mg/dL con un rapporto di catene leggere libere anormale
  • Plasmocitoma misurabile mediante imaging in sezione trasversale (tomografia computerizzata [CT], risonanza magnetica per immagini [MRI] o [18F]-fluorodesossiglucosio tomografia a emissione di positroni con TC [FDG PET/CT])
  • 20% o più plasmacellule clonali ristrette a catena leggera nel midollo osseo
• Almeno due precedenti linee di terapia e tutti i pazienti dovrebbero essere stati almeno esposti a un inibitore del proteasoma (PI), un farmaco immunomodulatore (IMiD) e un anticorpo anti-CD38
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000 cellule/mm3 senza fattori di crescita (entro 14 giorni dall'arruolamento)
• Emoglobina >= 8 g/dL (entro 14 giorni dall'arruolamento)
• Piastrine >= 50.000 cellule/mm3 (>= 30.000 cellule/mm3 se plasmacellule del midollo osseo >= 50% al momento dell'arruolamento)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia / aspirazione provvisoria del midollo osseo per scopi clinici

• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile

  • Gli effetti di CB-839 HCl sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché carfilzomib ha causato tossicità embrio-fetale nelle coniglie gravide a dosi inferiori a quella raccomandata, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza). prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di CB-839 HCl, carfilzomib e desametasone. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di CB-839 HCl, carfilzomib e desametasone
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti refrattari o intolleranti a carfilzomib (precedente esposizione a carfilzomib accettata)

• Pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia recente con:

  • Alchilanti (ad esempio, melfalan, ciclofosfamide) e antracicline = < 14 giorni prima della registrazione,
  • Corticosteroidi ad alte dosi e farmaci immunomodulatori (talidomide o lenalidomide) = < 7 giorni prima della registrazione, o
  • Anticorpi monoclonali =< 14 giorni prima della registrazione
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi (AE) a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1 eccetto neuropatia periferica)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CB-839 HCl, carfilzomib o desametasone
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata

• Uno dei seguenti:

  • Donne in gravidanza o donne con capacità riproduttiva che non sono disposte a utilizzare due metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
  • Donne che allattano

  • E gli uomini che non vogliono usare il controllo delle nascite durante l'assunzione del farmaco e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento

    • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché carfilzomib è un PI con potenziali effetti abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con CB-839 HCl, carfilzomib e desametasone, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questa combinazione di farmaci
• Anamnesi cardiaca avversa (angina instabile, infarto miocardico inferiore a 4 mesi, insufficienza cardiaca congestizia [CHF] di classe III o IV della New York Heart Association [NYHA], frazione di eiezione [EF] < 40%, aritmie non controllate)
• Concomitanza di corticosteroidi ad alte dosi diversi da quelli previsti dal protocollo di trattamento (uso concomitante di corticosteroidi). ECCEZIONE: i pazienti possono assumere steroidi cronici (dose massima 10 mg/die di prednisone equivalente) se vengono somministrati per disturbi diversi dal mieloma, ad esempio insufficienza surrenalica, artrite reumatoide, ecc.

• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).

  • I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo
• Amiloidosi da catena leggera amiloide (AL) concomitante
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa
• - Il paziente ha una neuropatia periferica di grado >= 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della registrazione allo studio

• In trattamento concomitante con un inibitore della proteasi dell'HIV

  • Gli inibitori della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono influenzare la risposta proteica spiegata nelle cellule del mieloma e l'attività dei PI
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di CB-839 HCl, tra cui difficoltà a deglutire, vomito refrattario, resezione o bypass gastrico o resezione duodenale/digiunale