CB-839 HCl в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном при лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

• У пациентов должна быть рецидивирующая и/или рефрактерная миелома и рецидив заболевания.

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) (любое из следующего):

  • Сывороточный М-белок >= 0,5 г/дл или для миеломы IgA повышенный уровень IgA по количественной нефелометрии IgA
  • М-белок в моче >= 200 мг в 24-часовом сборе
  • Уровень свободных легких цепей в сыворотке >= 10 мг/дл с аномальным соотношением свободных легких цепей
  • Поддающаяся измерению плазмоцитома с помощью визуализации поперечного сечения (компьютерная томография [КТ], магнитно-резонансная томография [МРТ] или позитронно-эмиссионная томография [18F]-фтордезоксиглюкозы с КТ [ФДГ ПЭТ/КТ])
  • 20% или более рестриктированные легкие цепи, клональные плазматические клетки в костном мозге
• По крайней мере, две предшествующие линии терапии, и все пациенты должны, по крайней мере, подвергаться воздействию ингибитора протеасом (ИП), иммуномодулирующего препарата (ИМиД) и анти-CD38-антитела.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000 клеток/мм3 без факторов роста (в течение 14 дней после включения)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (в течение 14 дней после регистрации)
• Тромбоциты >= 50 000 клеток/мм3 (>= 30 000 клеток/мм3, если плазматические клетки костного мозга >= 50% на момент включения)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин = < ВГН в учреждениях ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 40 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Готовность пройти промежуточную биопсию/аспирацию костного мозга в клинических целях

• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста

  • Воздействие CB-839 HCl на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что карфилзомиб вызывал эмбрио-фетальную токсичность у беременных кроликов в дозах ниже рекомендуемой, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании двух эффективных методов контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание). до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема CB-839 HCl, карфилзомиба и дексаметазона. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема CB-839 HCl, карфилзомиба и дексаметазона.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с рефрактерностью или непереносимостью карфилзомиба (допускается предварительное применение карфилзомиба)

• Пациенты, которые недавно получали химиотерапию в связи с:

  • Алкилирующие агенты (например, мелфалан, циклофосфамид) и антрациклины =< 14 дней до регистрации,
  • Высокие дозы кортикостероидов и иммуномодулирующих препаратов (талидомид или леналидомид) =< 7 дней до регистрации, или
  • Моноклональные антитела = < 14 дней до регистрации
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени, за исключением периферической невропатии)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с CB-839 HCl, карфилзомибом или дексаметазоном.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины или женщины репродуктивного возраста, которые не желают использовать два эффективных метода контрацепции с момента подписания формы информированного согласия в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • Кормящие женщины

  • И мужчины, которые не желают использовать противозачаточные средства во время приема препарата и в течение 4 месяцев после прекращения лечения.

    • Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку карфилзомиб является ИП с потенциальным абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CB-839 HCl, карфилзомибом и дексаметазоном, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этой комбинацией препаратов.
• Неблагоприятный сердечный анамнез (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда менее 4 месяцев, застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] [ЗСН], фракция выброса [ФВ] < 40%, неконтролируемые аритмии)
• Сопутствующий прием высоких доз кортикостероидов, кроме того, что является частью протокола лечения (одновременное применение кортикостероидов). ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациенты могут постоянно принимать стероиды (максимальная доза 10 мг/день, эквивалентная преднизолону), если они получают лечение от других заболеваний, кроме миеломы, например, надпочечниковой недостаточности, ревматоидного артрита и т. д.

• Поражение центральной нервной системы (ЦНС)

  • Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других НЯ.
• Сопутствующий амилоидный амилоид легких цепей (AL)
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• У пациента периферическая невропатия >= 3 степени или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга
• Крупная операция в течение 14 дней до регистрации в исследовании

• При одновременном лечении ингибитором протеазы ВИЧ

  • Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) могут влиять на реакцию развернутых белков в клетках миеломы, а также на активность ИП.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость CB-839 HCl, включая затрудненное глотание, рефрактерную рвоту, резекцию желудка или шунтирование, резекцию двенадцатиперстной/тощей кишки