CB-839 HCl in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein rezidiviertes und/oder refraktäres Myelom haben und einen Krankheitsrückfall erleiden

• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) haben (eines der folgenden):

  • Serum-M-Protein >= 0,5 g/dL oder beim IgA-Myelom ein erhöhter IgA-Spiegel durch quantitative IgA-Nephelometrie
  • M-Protein im Urin >= 200 mg in einer 24-Stunden-Sammlung
  • Serumspiegel der freien Leichtketten >= 10 mg/dL mit einem anormalen Verhältnis der freien Leichtketten
  • Messbares Plasmozytom durch Schnittbildgebung (Computertomographie [CT], Magnetresonanztomographie [MRT] oder [18F]-Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie mit CT [FDG-PET/CT])
  • 20 % oder mehr auf leichte Ketten beschränkte, klonale Plasmazellen im Knochenmark
• Mindestens zwei vorherige Therapielinien und alle Patienten sollten mindestens einem Proteasom-Inhibitor (PI), einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD) und einem Anti-CD38-Antikörper ausgesetzt gewesen sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000 Zellen/mm3 ohne Wachstumsfaktoren (innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme)
• Hämoglobin >= 8 g/dl (innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung)
• Blutplättchen >= 50.000 Zellen/mm3 (>= 30.000 Zellen/mm3, wenn Plasmazellen des Knochenmarks >= 50 % bei Aufnahme)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin =< institutionelle ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Bereitschaft, sich einer vorläufigen Knochenmarkbiopsie/Aspiration für klinische Zwecke zu unterziehen

• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter

  • Die Auswirkungen von CB-839 HCl auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Carfilzomib bei trächtigen Kaninchen bei niedrigeren Dosen als der empfohlenen Dosis eine embryofetale Toxizität verursachte, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz). vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von CB-839 HCl, Carfilzomib und Dexamethason. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von CB-839 HCl, Carfilzomib und Dexamethason eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die gegenüber Carfilzomib refraktär oder intolerant sind (vorherige Carfilzomib-Exposition akzeptiert)

• Patienten, die kürzlich eine vorangegangene Chemotherapie erhalten haben mit:

  • Alkylatoren (z. B. Melphalan, Cyclophosphamid) und Anthrazykline = < 14 Tage vor der Registrierung,
  • Hochdosierte Kortikosteroide und immunmodulatorische Medikamente (Thalidomid oder Lenalidomid) =< 7 Tage vor der Registrierung, oder
  • Monoklonale Antikörper =< 14 Tage vor Registrierung
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 außer peripherer Neuropathie aufweisen)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CB-839 HCl, Carfilzomib oder Dexamethason zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frauen oder gebärfähige Frauen, die ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht bereit sind, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
  • Stillende Frauen

  • Und Männer, die während der Einnahme des Medikaments und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung nicht bereit sind, Empfängnisverhütung anzuwenden

    • Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Carfilzomib ein PI mit dem Potenzial für abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit CB-839 HCl, Carfilzomib und Dexamethason ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit dieser Arzneimittelkombination behandelt wird
• Unerwünschte kardiale Vorgeschichte (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt weniger als 4 Monate, dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association [NYHA] [CHF], Ejektionsfraktion [EF] < 40 %, unkontrollierte Arrhythmien)
• Gleichzeitige hochdosierte Kortikosteroide, die nicht Teil des Behandlungsprotokolls sind (gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden). AUSNAHME: Patienten können chronische Steroide (maximale Dosis 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) einnehmen, wenn sie wegen anderer Erkrankungen als Myelom verabreicht werden, z. B. Nebenniereninsuffizienz, rheumatoide Arthritis usw

• Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS).

  • Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Gleichzeitige Amyloid-Leichtketten-(AL)-Amyloidose
• Diagnostiziert oder behandelt für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschreibung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben
• Der Patient hat >= Grad 3 periphere Neuropathie oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screening-Zeitraums
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung

• Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem HIV-Protease-Inhibitor

  • Protease-Inhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) können die entfaltete Proteinantwort in Myelomzellen sowie die Aktivität von PIs beeinflussen
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit von CB-839 HCl beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden, refraktärem Erbrechen, Magenresektion oder -bypass oder Duodenal-/Jejunalresektion