CB-839 HCl in combinatie met carfilzomib en dexamethason bij de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten recidiverend en/of refractair myeloom hebben en een terugval van de ziekte ervaren

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) (een van de volgende):

  • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dL of voor IgA-myeloom, een verhoogd IgA-gehalte door kwantitatieve IgA-nefelometrie
  • Urine M-proteïne >= 200 mg in een 24-uurs collectie
  • Niveau vrije lichte keten in serum >= 10 mg/dL met een abnormale verhouding vrije lichte keten
  • Meetbaar plasmacytoom door dwarsdoorsnedebeeldvorming (computertomografie [CT], magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of [18F]-fluorodeoxyglucose positronemissietomografie met CT [FDG PET/CT])
  • 20% of meer lichte keten beperkte, klonale plasmacellen in het beenmerg
• Ten minste twee eerdere therapielijnen en alle patiënten moeten ten minste zijn blootgesteld aan een proteasoomremmer (PI), een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en een anti-CD38-antilichaam
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000 cellen/mm3 zonder groeifactoren (binnen 14 dagen na inschrijving)
• Hemoglobine >= 8 g/dL (binnen 14 dagen na inschrijving)
• Bloedplaatjes >= 50.000 cellen/mm3 (>= 30.000 cellen/mm3 als beenmergplasmacellen >= 50% bij inschrijving)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinine =< institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Bereidheid om tussentijdse beenmergbiopsie/-aspiratie te ondergaan voor klinische doeleinden

• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

  • De effecten van CB-839 HCl op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat carfilzomib embryo-foetale toxiciteit veroorzaakte bij zwangere konijnen bij doseringen lager dan de aanbevolen dosering, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van twee effectieve anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding). voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van CB-839 HCl, carfilzomib en dexamethason. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van CB-839 HCl, carfilzomib en dexamethason.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die refractair of intolerant zijn voor carfilzomib (eerdere blootstelling aan carfilzomib geaccepteerd)

• Patiënten die recent eerdere chemotherapie hebben ondergaan met:

  • Alkylatoren (bijv. melfalan, cyclofosfamide) en anthracyclines =< 14 dagen voorafgaand aan registratie,
  • Hoge dosis corticosteroïden en immunomodulerende geneesmiddelen (thalidomide of lenalidomide) =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, of
  • Monoklonale antistoffen =< 14 dagen voor registratie
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 behalve perifere neuropathie)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CB-839 HCl, carfilzomib of dexamethason
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte

• Een van de volgende:

  • Zwangere vrouwen of vrouwen die zich kunnen voortplanten en die niet bereid zijn om twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Verpleegkundigen

  • En mannen die geen anticonceptie willen gebruiken tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling

    • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat carfilzomib een PI is met mogelijk abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CB-839 HCl, carfilzomib en dexamethason, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met deze geneesmiddelcombinatie
• Ongunstige cardiale voorgeschiedenis (instabiele angina pectoris, myocardinfarct minder dan 4 maanden, New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV congestief hartfalen [CHF], ejectiefractie [EF] < 40%, ongecontroleerde aritmieën)
• Gelijktijdig gebruik van hoge doses corticosteroïden anders dan wat deel uitmaakt van het behandelprotocol (gelijktijdig gebruik van corticosteroïden). UITZONDERING: Patiënten kunnen chronische steroïden gebruiken (maximale dosis 10 mg prednison-equivalent per dag) als ze worden gegeven voor andere aandoeningen dan myeloom, bijvoorbeeld bijnierinsufficiëntie, reumatoïde artritis, enz.

• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).

  • Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Gelijktijdige amyloïde lichte keten (AL) amyloïdose
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan
• Patiënt heeft >= graad 3 perifere neuropathie of graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode
• Grote operatie binnen 14 dagen voor registratie van het onderzoek

• Bij gelijktijdige behandeling met een hiv-proteaseremmer

  • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) proteaseremmers kunnen zowel de ongevouwen eiwitrespons in myeloomcellen als de activiteit van PI's beïnvloeden
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van CB-839 HCl kan verstoren, waaronder slikproblemen, ongevoelig braken, maagresectie of -bypass, of duodenale/jejunale resectie