CB-839 HCl w połączeniu z karfilzomibem i deksametazonem w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć nawracającego i/lub opornego na leczenie szpiczaka i doświadczać nawrotu choroby

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) (dowolne z poniższych):

  • Białko M w surowicy >= 0,5 g/dl lub w przypadku szpiczaka IgA podwyższony poziom IgA w nefelometrii ilościowej IgA
  • Białko M w moczu >= 200 mg w 24-godzinnym pobraniu
  • Poziom wolnych łańcuchów lekkich w surowicy >= 10 mg/dl z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich
  • Mierzalny plazmacytom za pomocą obrazowania przekrojowego (tomografia komputerowa [CT], obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI] lub pozytonowa tomografia emisyjna [18F]-fluorodeoksyglukoza z CT [FDG PET/CT])
  • 20% lub więcej klonalnych komórek plazmatycznych o ograniczonym łańcuchu lekkim w szpiku kostnym
• Co najmniej dwie wcześniejsze linie terapii i wszyscy pacjenci powinni mieć co najmniej ekspozycję na inhibitor proteasomu (PI), lek immunomodulujący (IMiD) i przeciwciało anty-CD38
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000 komórek/mm3 bez czynników wzrostu (w ciągu 14 dni od włączenia)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (w ciągu 14 dni od włączenia)
• Płytki krwi >= 50 000 komórek/mm3 (>= 30 000 komórek/mm3, jeśli komórki plazmatyczne szpiku kostnego >= 50% w momencie włączenia)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Kreatynina =< GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Gotowość do poddania się tymczasowej biopsji/aspiracji szpiku kostnego w celach klinicznych

• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym

  • Wpływ CB-839 HCl na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz z uwagi na to, że karfilzomib powodował toksyczne działanie na zarodek i płód ciężarnych samic królików w dawkach mniejszych niż zalecana, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja). przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania CB-839 HCl, karfilzomibu i deksametazonu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania CB-839 HCl, karfilzomibu i deksametazonu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci oporni lub nietolerujący karfilzomibu (dopuszczalna wcześniejsza ekspozycja na karfilzomib)

• Pacjenci, którzy niedawno otrzymali chemioterapię z:

  • Alkilatory (np. melfalan, cyklofosfamid) i antracykliny =< 14 dni przed rejestracją,
  • kortykosteroidy w dużych dawkach i leki immunomodulujące (talidomid lub lenalidomid) =< 7 dni przed rejestracją lub
  • Przeciwciała monoklonalne =< 14 dni przed rejestracją
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > 1. stopnia, z wyjątkiem neuropatii obwodowej)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do CB-839 HCl, karfilzomibu lub deksametazonu
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować dwóch skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
  • Pielęgniarka

  • Oraz mężczyźni, którzy nie chcą stosować antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia

    • Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ karfilzomib jest PI o potencjalnym działaniu poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią, wtórne do leczenia matki CB-839 HCl, karfilzomibem i deksametazonem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tą kombinacją leków
• Niekorzystny wywiad kardiologiczny (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego krótszy niż 4 miesiące, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association [NYHA], frakcja wyrzutowa [EF] < 40%, niekontrolowane zaburzenia rytmu)
• Jednoczesne stosowanie dużych dawek kortykosteroidów innych niż to, co jest częścią protokołu leczenia (równoczesne stosowanie kortykosteroidów). WYJĄTEK: Pacjenci mogą być przewlekle sterydami (maksymalna dawka równoważna 10 mg/dobę prednizonu), jeśli są poddawani chorobom innym niż szpiczak, np. niedoczynność kory nadnerczy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.

• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  • Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Jednoczesna amyloidoza lekkich łańcuchów amyloidu (AL).
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję
• Pacjent ma >= stopień 3 neuropatii obwodowej lub stopień 2 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją badania

• Podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem proteazy HIV

  • Inhibitory proteazy ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) mogą wpływać na odpowiedź niesfałdowanych białek w komórkach szpiczaka, jak również na aktywność PI
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa (GI) lub procedura żołądkowo-jelitowa, która może zakłócać wchłanianie lub tolerancję CB-839 HCl, w tym trudności w połykaniu, oporne wymioty, resekcja lub pomostowanie żołądka lub resekcja dwunastnicy/jelita czczego