CB-839 HCl i kombinasjon med karfilzomib og deksametason ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha residiverende og/eller refraktært myelom og oppleve tilbakefall av sykdommen

• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier (enhver av følgende):

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL eller for IgA-myelom, et forhøyet IgA-nivå ved kvantitativ IgA nefelometri
  • Urin M-protein >= 200 mg i en 24-timers samling
  • Serumfri lettkjedenivå >= 10 mg/dL med et unormalt fri lettkjedeforhold
  • Målbart plasmacytom ved tverrsnittsavbildning (computertomografi [CT], magnetisk resonanstomografi [MRI] eller [18F]-fluordeoksyglukose positronemisjonstomografi med CT [FDG PET/CT])
  • 20 % eller mer lettkjedebegrensede, klonale plasmaceller i benmargen
• Minst to tidligere behandlingslinjer og alle pasienter bør minst ha blitt eksponert for en proteasomhemmer (PI), et immunmodulerende medikament (IMiD) og et anti-CD38-antistoff
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000 celler/mm3 uten vekstfaktorer (innen 14 dager etter registrering)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (innen 14 dager etter påmelding)
• Blodplater >= 50 000 celler/mm3 (>= 30 000 celler/mm3 hvis benmargsplasmaceller >= 50 % ved registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Vilje til å gjennomgå midlertidig benmargsbiopsi/aspirasjon for kliniske formål

• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder

  • Effekten av CB-839 HCl på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi karfilzomib forårsaket embryo-føtal toksisitet hos drektige kaniner ved doser lavere enn anbefalt dose, må kvinner i fertil alder og menn bli enige om å bruke to effektive prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført administrering av CB-839 HCl, karfilzomib og deksametason. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av CB-839 HCl, carfilzomib og deksametason
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som er refraktære eller intolerante overfor karfilzomib (tidligere eksponering for karfilzomib akseptert)

• Pasienter som nylig har fått kjemoterapi med:

  • Alkylatorer (f.eks. melfalan, cyklofosfamid) og antracykliner =< 14 dager før registrering,
  • Høydose kortikosteroider og immunmodulerende legemidler (thalidomid eller lenalidomid) =< 7 dager før registrering, eller
  • Monoklonale antistoffer =< 14 dager før registrering
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1 bortsett fra perifer nevropati)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som CB-839 HCl, karfilzomib eller deksametason
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner eller kvinner med reproduksjonsevne som ikke er villige til å bruke to effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
  • Sykepleie kvinner

  • Og menn som ikke er villige til å bruke prevensjon mens de tar stoffet og i 4 måneder etter avsluttet behandling

    • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi carfilzomib er en PI med potensial for abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for AE hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med CB-839 HCl, carfilzomib og deksametason, bør amming avbrytes hvis moren behandles med denne medikamentkombinasjonen
• Ustabil hjerteanamnese (ustabil angina, hjerteinfarkt mindre enn 4 måneder, New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt [CHF], ejeksjonsfraksjon [EF] < 40 %, ukontrollerte arytmier)
• Samtidig bruk av kortikosteroider i høye doser enn det som er en del av behandlingsprotokollen (samtidig bruk av kortikosteroider). UNNTAK: Pasienter kan gå på kroniske steroider (maksimal dose 10 mg/dag prednisonekvivalent) hvis de gis for andre lidelser enn myelom, f.eks. binyrebarksvikt, revmatoid artritt, etc.

• Sentralnervesystemet (CNS) involvering

  • Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre AE.
• Samtidig amyloid lettkjede (AL) amyloidose
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før studieregistrering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått fullstendig reseksjon
• Pasienten har >= grad 3 perifer nevropati eller grad 2 med smerte ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden
• Større operasjon innen 14 dager før studieregistrering

• Ved samtidig behandling med en HIV-proteasehemmer

  • Humant immunsviktvirus (HIV) proteasehemmere kan påvirke den utfoldede proteinresponsen i myelomceller så vel som aktiviteten til PIer
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av CB-839 HCl inkludert svelgevansker, refraktær oppkast, gastrisk reseksjon eller bypass, eller duodenal/jejunal reseksjon