CB-839 HCl en combinación con carfilzomib y dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener mieloma en recaída o refractario y estar experimentando una recaída de la enfermedad.

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG) (cualquiera de los siguientes):

  • Proteína M sérica >= 0.5 g/dL o para mieloma IgA, un nivel elevado de IgA por nefelometría cuantitativa de IgA
  • Proteína M en orina >= 200 mg en una recolección de 24 horas
  • Nivel de cadenas ligeras libres en suero >= 10 mg/dL con una relación anormal de cadenas ligeras libres
  • Plasmocitoma medible mediante imágenes transversales (tomografía computarizada [TC], imágenes por resonancia magnética [MRI] o [18F]-tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa con TC [FDG PET/CT])
  • 20% o más de cadenas ligeras restringidas, células plasmáticas clonales en la médula ósea
• Al menos dos líneas previas de terapia y todos los pacientes deben haber estado expuestos al menos a un inhibidor del proteasoma (PI), un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un anticuerpo anti-CD38
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/mm3 sin factores de crecimiento (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
• Plaquetas >= 50 000 células/mm3 (>= 30 000 células/mm3 si las células plasmáticas de la médula ósea son >= 50 % en el momento de la inscripción)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 40 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Disposición a someterse a una biopsia/aspiración provisional de médula ósea con fines clínicos

• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil

  • Se desconocen los efectos del CB-839 HCl en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que carfilzomib causó toxicidad embriofetal en conejas preñadas a dosis inferiores a la dosis recomendada, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de CB-839 HCl, carfilzomib y dexametasona. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de CB-839 HCl, carfilzomib y dexametasona.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes refractarios o intolerantes a carfilzomib (se acepta exposición previa a carfilzomib)

• Pacientes que han recibido quimioterapia previa reciente con:

  • Alquilantes (p. ej., melfalán, ciclofosfamida) y antraciclinas =< 14 días antes del registro,
  • Altas dosis de corticosteroides y fármacos inmunomoduladores (talidomida o lenalidomida) = < 7 días antes del registro, o
  • Anticuerpos monoclonales =< 14 días antes del registro
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos (EA) debido a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1 excepto neuropatía periférica)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CB-839 HCl, carfilzomib o dexametasona
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas o mujeres en edad reproductiva que no estén dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Mujeres en lactancia

  • Y hombres que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos mientras toman el medicamento y durante 4 meses después de suspender el tratamiento.

    • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque carfilzomib es un IP con potencial para efectos abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con CB-839 HCl, carfilzomib y dexametasona, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con esta combinación de medicamentos.
• Antecedentes cardíacos adversos (angina inestable, infarto de miocardio de menos de 4 meses, insuficiencia cardíaca congestiva [CHF] clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA], fracción de eyección [EF] < 40 %, arritmias no controladas)
• Altas dosis concomitantes de corticosteroides distintas de las que forman parte del protocolo de tratamiento (uso concurrente de corticosteroides). EXCEPCIÓN: los pacientes pueden recibir esteroides crónicos (dosis máxima equivalente a 10 mg/día de prednisona) si se les administra para trastornos distintos al mieloma, por ejemplo, insuficiencia suprarrenal, artritis reumatoide, etc.

• Compromiso del sistema nervioso central (SNC)

  • Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de EA neurológicos y de otro tipo.
• Amiloidosis de cadena ligera amiloide (AL) concurrente
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa
• El paciente tiene neuropatía periférica >= grado 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio

• En tratamiento concurrente con un inhibidor de la proteasa del VIH

  • Los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden afectar la respuesta de la proteína desplegada en las células de mieloma, así como la actividad de los IP
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de CB-839 HCl, incluida la dificultad para tragar, vómitos refractarios, resección o derivación gástrica, o resección duodenal/yeyunal