CB-839 HCl i kombination med carfilzomib og dexamethason til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have recidiverende og/eller refraktært myelom og have sygdomstilbagefald

• Patienter skal have målbar sygdom efter International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier (enhver af følgende):

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL eller for IgA-myelom, et forhøjet IgA-niveau ved kvantitativ IgA nefelometri
  • Urin M-protein >= 200 mg i en 24-timers opsamling
  • Serum fri let kæde niveau >= 10 mg/dL med et unormalt fri let kæde forhold
  • Målbart plasmacytom ved tværsnitsbilleddannelse (computertomografi [CT], magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller [18F]-fluordeoxyglucose positronemissionstomografi med CT [FDG PET/CT])
  • 20 % eller mere let kæde begrænsede, klonale plasmaceller i knoglemarven
• Mindst to tidligere behandlingslinjer og alle patienter bør mindst have været udsat for en proteasomhæmmer (PI), et immunmodulerende lægemiddel (IMiD) og et anti-CD38-antistof
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000 celler/mm3 uden vækstfaktorer (inden for 14 dage efter tilmelding)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (inden for 14 dage efter tilmelding)
• Blodplader >= 50.000 celler/mm3 (>= 30.000 celler/mm3 hvis knoglemarvsplasmaceller >= 50 % ved tilmelding)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatinin =< institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Vilje til at gennemgå midlertidig knoglemarvsbiopsi/aspiration til kliniske formål

• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder

  • Virkningerne af CB-839 HCl på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi carfilzomib forårsagede embryo-føtal toksicitet hos drægtige kaniner ved doser lavere end den anbefalede dosis, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge to effektive præventionsmetoder (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og 4 måneder efter afslutning af administration af CB-839 HCl, carfilzomib og dexamethason. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af administration af CB-839 HCl, carfilzomib og dexamethason
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er refraktære eller intolerante over for carfilzomib (tidligere carfilzomib eksponering accepteret)

• Patienter, der for nylig har modtaget kemoterapi med:

  • Alkylatorer (f.eks. melphalan, cyclophosphamid) og antracykliner =< 14 dage før registrering,
  • Højdosis kortikosteroider og immunmodulerende lægemidler (thalidomid eller lenalidomid) =< 7 dage før registrering, eller
  • Monoklonale antistoffer =< 14 dage før registrering
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1 undtagen perifer neuropati)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som CB-839 HCl, carfilzomib eller dexamethason
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom

• Enhver af følgende:

  • Gravide kvinder eller kvinder med reproduktionsevne, som ikke er villige til at bruge to effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Sygeplejerske kvinder

  • Og mænd, der ikke er villige til at bruge prævention, mens de tager stoffet og i 4 måneder efter behandlingens ophør

    • Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi carfilzomib er en PI med mulighed for abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CB-839 HCl, carfilzomib og dexamethason, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med denne lægemiddelkombination
• Ustabil hjerteanamnese (ustabil angina, myokardieinfarkt mindre end 4 måneder, New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt [CHF], ejektionsfraktion [EF] < 40 %, ukontrollerede arytmier)
• Samtidig brug af kortikosteroider i høj dosis end det, der er en del af behandlingsprotokollen (samtidig brug af kortikosteroider). UNDTAGELSE: Patienter kan være på kroniske steroider (maksimal dosis 10 mg/dag prednisonækvivalent), hvis de bliver givet for andre lidelser end myelom, f.eks. binyrebarkinsufficiens, leddegigt osv.

• Centralnervesystemet (CNS) involvering

  • Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Samtidig amyloid let-kæde (AL) amyloidose
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion
• Patienten har >= grad 3 perifer neuropati eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden
• Større operation inden for 14 dage før studieregistrering

• Ved samtidig behandling med en HIV-proteasehæmmer

  • Human immundefekt virus (HIV) proteasehæmmere kan påvirke det udfoldede proteinrespons i myelomceller såvel som aktiviteten af ​​PI'er
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af CB-839 HCl, herunder synkebesvær, refraktær opkastning, gastrisk resektion eller bypass, eller duodenal/jejunal resektion