CB-839 HCl em combinação com carfilzomibe e dexametasona no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recorrente ou refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter mieloma recidivante e/ou refratário e apresentar recidiva da doença

• Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) (qualquer um dos seguintes):

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dL ou para mieloma IgA, um nível elevado de IgA por nefelometria quantitativa de IgA
  • Proteína M na urina >= 200 mg em uma coleta de 24 horas
  • Nível sérico de cadeia leve livre >= 10 mg/dL com relação de cadeia leve livre anormal
  • Plasmocitoma mensurável por imagem em corte transversal (tomografia computadorizada [TC], ressonância magnética [MRI] ou [18F]-fluorodesoxiglicose tomografia por emissão de pósitrons com TC [FDG PET/CT])
  • 20% ou mais de cadeia leve restrita, células plasmáticas clonais na medula óssea
• Pelo menos duas linhas anteriores de terapia e todos os pacientes devem ter sido expostos a um inibidor de proteassoma (PI), um medicamento imunomodulador (IMiD) e um anticorpo anti-CD38
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000 células/mm3 sem fatores de crescimento (dentro de 14 dias após a inscrição)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (dentro de 14 dias após a inscrição)
• Plaquetas >= 50.000 células/mm3 (>= 30.000 células/mm3 se células plasmáticas da medula óssea >= 50% na inscrição)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Disposição para se submeter a biópsia/aspiração intermediária da medula óssea para fins clínicos

• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar

  • Os efeitos do CB-839 HCl no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o carfilzomib causou toxicidade embriofetal em coelhas grávidas em doses inferiores à dose recomendada, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar dois métodos eficazes de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência). antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de CB-839 HCl, carfilzomibe e dexametasona. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de CB-839 HCl, carfilzomib e dexametasona
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes refratários ou intolerantes ao carfilzomibe (exposição prévia ao carfilzomibe aceita)

• Pacientes que receberam quimioterapia anterior recente com:

  • Alquiladores (por exemplo, melfalano, ciclofosfamida) e antraciclinas = < 14 dias antes do registro,
  • Corticosteróides em altas doses e drogas imunomoduladoras (talidomida ou lenalidomida) = < 7 dias antes do registro, ou
  • Anticorpos monoclonais =< 14 dias antes do registro
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1, exceto neuropatia periférica)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a CB-839 HCl, carfilzomibe ou dexametasona
• Pacientes com doença intercorrente não controlada

• Qualquer um dos seguintes:

  • Mulheres grávidas ou mulheres com capacidade reprodutiva que não desejam usar dois métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo
  • mulheres que amamentam

  • E homens que não desejam usar anticoncepcionais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 4 meses após interromper o tratamento

    • As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o carfilzomibe é um IP com potencial para efeitos abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com CB-839 HCl, carfilzomibe e dexametasona, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esta combinação de medicamentos
• História cardíaca adversa (angina instável, infarto do miocárdio menor que 4 meses, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA], fração de ejeção [FE] < 40%, arritmias não controladas)
• Corticosteróides em altas doses concomitantes, exceto o que faz parte do protocolo de tratamento (uso concomitante de corticosteróides). EXCEÇÃO: Os pacientes podem estar em uso crônico de esteróides (dose máxima equivalente a 10 mg/dia de prednisona) se estiverem sendo administrados para outros distúrbios além do mieloma, por exemplo, insuficiência adrenal, artrite reumatóide, etc.

• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC)

  • Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de EAs neurológicos e outros.
• Amiloidose de cadeia leve amilóide (AL) concomitante
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos a ressecção completa
• O paciente tem neuropatia periférica >= grau 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes do registro no estudo

• Em tratamento concomitante com um inibidor da protease do HIV

  • Os inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem afetar a resposta da proteína desdobrada nas células do mieloma, bem como a atividade dos IPs
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção ou tolerância oral do CB-839 HCl, incluindo dificuldade para engolir, vômito refratário, ressecção ou bypass gástrico ou ressecção duodenal/jejunal