CB-839 HCl en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone dans le traitement des patients atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un myélome récidivant et/ou réfractaire et connaître une rechute de la maladie

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) (l'un des éléments suivants) :

  • Protéine M sérique >= 0,5 g/dL ou pour le myélome à IgA, un taux élevé d'IgA par néphélométrie IgA quantitative
  • Protéine M urinaire >= 200 mg dans une collecte de 24 heures
  • Niveau de chaînes légères libres sériques> = 10 mg / dL avec un rapport de chaînes légères libres anormal
  • Plasmocytome mesurable par imagerie en coupe (tomodensitométrie [CT], imagerie par résonance magnétique [IRM] ou [18F]-fluorodésoxyglucose tomographie par émission de positrons avec CT [FDG PET/CT])
  • 20 % ou plus de plasmocytes clonaux restreints par les chaînes légères dans la moelle osseuse
• Au moins deux lignes de traitement antérieures et tous les patients doivent avoir au moins été exposés à un inhibiteur du protéasome (IP), un médicament immunomodulateur (IMiD) et un anticorps anti-CD38
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000 cellules/mm3 sans facteurs de croissance (dans les 14 jours suivant l'inscription)
• Hémoglobine> = 8 g / dL (dans les 14 jours suivant l'inscription)
• Plaquettes >= 50 000 cellules/mm3 (>= 30 000 cellules/mm3 si plasmocytes de moelle osseuse >= 50 % à l'inscription)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Volonté de subir une biopsie/aspiration provisoire de la moelle osseuse à des fins cliniques

• Test de grossesse négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement

  • Les effets du CB-839 HCl sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le carfilzomib a provoqué une toxicité embryo-fœtale chez la lapine gravide à des doses inférieures à la dose recommandée, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de CB-839 HCl, de carfilzomib et de dexaméthasone. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de CB-839 HCl, de carfilzomib et de dexaméthasone
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients réfractaires ou intolérants au carfilzomib (exposition antérieure au carfilzomib acceptée)

• Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure récente avec :

  • Alkylators (ex. melphalan, cyclophosphamide) et anthracyclines =< 14 jours avant inscription,
  • Corticostéroïdes à forte dose et médicaments immunomodulateurs (thalidomide ou lénalidomide) = < 7 jours avant l'enregistrement, ou
  • Anticorps monoclonaux =< 14 jours avant l'enregistrement
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (EI) dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1, sauf neuropathie périphérique)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à CB-839 HCl, carfilzomib ou dexaméthasone
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser deux méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
  • Les femmes qui allaitent

  • Et les hommes qui ne veulent pas utiliser le contrôle des naissances pendant la prise du médicament et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement

    • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le carfilzomib est un IP avec un potentiel d'effets abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le CB-839 HCl, le carfilzomib et la dexaméthasone, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec cette association médicamenteuse.
• Antécédents cardiaques indésirables (angor instable, infarctus du myocarde de moins de 4 mois, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA], fraction d'éjection [FE] < 40 %, arythmies non contrôlées)
• Corticostéroïdes concomitants à forte dose autres que ceux qui font partie du protocole de traitement (utilisation concomitante de corticostéroïdes). EXCEPTION : Les patients peuvent être sous stéroïdes chroniques (dose maximale de 10 mg/jour d'équivalent de prednisone) s'ils sont administrés pour des troubles autres que le myélome, par exemple, une insuffisance surrénalienne, la polyarthrite rhumatoïde, etc.

• Atteinte du système nerveux central (SNC)

  • Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des EI neurologiques et autres.
• Amylose à chaîne légère amyloïde (AL) concomitante
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète
• Le patient a une neuropathie périphérique de grade > 3 ou de grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude

• Sous traitement concomitant avec un inhibiteur de la protéase du VIH

  • Les inhibiteurs de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent affecter la réponse protéique dépliée dans les cellules de myélome ainsi que l'activité des IP
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou procédure gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du CB-839 HCl, y compris la difficulté à avaler, les vomissements réfractaires, la résection ou le pontage gastrique ou la résection duodénale/jéjunale